病理生理学：凝血与抗凝血平衡紊乱

病理生理学

（Pathophysiology）

第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱

（Imbalanceofcoagulationandanticoagulation）1

病理生理学凝血与抗凝血的平衡2

病理生理学血管痉挛血小板血栓形成血液凝固抗凝系统纤溶系统凝血系统抗凝凝血

纤溶生理性止血3第一节凝血系统功能异常

病理生理学一、凝血系统的激活4

病理生理学外源性凝血系统ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块TFCa2+ⅦaⅦⅫa，ⅩaTF-Ⅶa复合物组织因子途径抑制物

（tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI）5

病理生理学肝素TFPI+FⅩa-TFPI复合物FⅩa-TFPI-FⅦa-TF四合体内源性凝血系统6

病理生理学ⅫⅫa胶原ⅪⅪaⅨⅨaⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块Ca2+1.2.3.Ⅹ因子激活物凝血酶原激活物XIIIXIIIaCa2+共同凝血途径的三个阶段1.凝血酶原激活物的形成

FX激活成FXa，进而形成凝血酶原激活物2.凝血酶的形成凝血酶原（FII）激活成凝血酶（FIIa）3.纤维蛋白的形成

纤维蛋白原（Fbg）转变成纤维蛋白（Fbn）7

病理生理学二、凝血因子的异常（一）与出血倾向有关的凝血因子异常1.遗传性血浆凝血因子缺乏血友病、血管性假血友病2.获得性血浆凝血因子减少VitK缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少（二）与形成血栓倾向有关的凝血因子异常凝血和抗凝成分基因的改变；病理因素下的凝血因子浓度增加均能引起血栓8

病理生理学血友病是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。包括：

血友病A（Ⅷ缺乏症）血友病B（Ⅸ缺乏症）血友病C（Ⅺ缺乏症）血友病A是典型的性染色体（X染色体）隐性遗传疾病表现：内出血，创伤后出血不止9

病理生理学欧洲皇室血友病遗传图10

病理生理学血管性假血友病病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏11

病理生理学platelet

vWFvWFGPⅠb-Ⅸ-ⅤGPⅡb/Ⅲaactivated12第二节抗凝系统和纤溶系统功能异常

病理生理学抗凝系统和纤溶系统功能异常13

病理生理学抗凝系统纤溶系统凝血系统抗凝凝血纤溶一、抗凝系统功能异常（一）抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏AT-Ⅲ缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。14

病理生理学（一）抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏1.遗传性缺乏

AT-Ⅲ基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-Ⅲ基因变异，可导致AT-Ⅲ缺乏、异常症的发生。15

病理生理学一、抗凝系统功能异常2.获得性缺乏16

病理生理学（一）抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏合成减少丢失、消耗增多E肠道吸收蛋白障碍肝脏功能障碍外服雌激素肾病患者丢失AT-Ⅲ17

病理生理学（二）蛋白C和蛋白S缺乏内皮细胞蛋白C激活的蛋白C（APC）凝血酶灭活FⅤa，FⅧa蛋白S＋＋血栓调节蛋白TM凝血酶（1）蛋白C缺乏、异常症：PC缺乏、异常症属常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症。（2）蛋白S缺乏、异常症：PS是APC分解FVa、FⅧa的辅助因子。PS缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。18

病理生理学1.遗传性缺乏和APC抵抗（3）APC抵抗：1）定义：正常情况下，若在血浆中加入APC，由于APC可使FVa和FⅧa失活，部分凝血活酶时间（APTT）延长。但一部分静脉血栓患者的血浆标本，若想获得同样的APTT延长时间，则必须加入比正常时更多的APC，通常将这一现象称为APC抵抗。2）原因：抗PC抗体、PS缺乏和抗磷脂抗体以及FV或FⅧ基因突变。19

病理生理学1.遗传性缺乏和APC抵抗2.获得性缺乏PC和PS缺乏的原因：VitK缺乏或应用VitK拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况20

病理生理学21

病理生理学二、纤溶系统功能异常纤溶酶原纤溶酶纤溶酶原激活物降解纤维蛋白水解凝血酶、凝血因子纤溶抑制物（PAI-1等）＋-内源性凝血时PK分解产生激肽释放酶外源性凝血时产生的tPA和uPA1.遗传性纤溶功能亢进2.获得性纤溶功能亢进（1）器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物（2）某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血（3）肝功障碍时合成PAI减少及tPA灭活减少（4）DIC时可产生继发性纤溶亢进（5）溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进22

病理生理学（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向1.遗传性纤溶功能降低PAI-1基因多态性改变、先天性纤溶酶原异常症2.获得性血浆纤溶活性降低血栓前状态，动、静脉血栓形成性疾病，高脂血症，缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低的表现。23

病理生理学（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向24

病理生理学血栓形成相关的先天性异常抗凝因子低下AT-Ⅲ缺乏、异常症PC缺乏、异常症PS缺乏、异常症APC抵抗（肝素辅因子Ⅱ缺乏、异常症）纤溶功能低下异常纤溶酶原血症低纤溶酶原血症组织纤溶酶原激活物释放障碍组织纤溶酶原激活物抑制物-1增多症其他异常纤维蛋白原血症凝血酶原变异症同型半胱氨酸尿症富组氨酸糖蛋白缺乏症25第三节血管、血细胞的异常

病理生理学血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。26

病理生理学血管、血细胞的异常（一）血管内皮细胞的抗凝作用1.VEC正常时不表达TF2.生成PGI2，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集3.产生tPA，uPA等

纤溶酶原激活物27

病理生理学一、血管的异常（一）血管内皮细胞的抗凝作用4.抗凝作用（1）产生TFPI、α2巨球蛋白（2）表达TM（3）表达肝素样物质28

病理生理学一、血管的异常1.血管内皮细胞的损伤血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞释放TF，减少TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物质的产生。2.血管壁结构的损伤（1）先天性血管壁异常：遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜。（2）获得性血管损伤：Ⅰ型、Ⅲ型超敏反应导致血管损伤。29

病理生理学（二）血管的异常（一）血小板在凝血中的作用及其异常1.血小板在凝血中的作用2.血小板异常（1）血小板数量异常1）血小板减少2）血小板增多（2）血小板功能异常30

病理生理学二、血细胞的异常1.黏附（adhesion）31

病理生理学血小板在凝血中的作用血管内皮损伤内皮下胶原暴露血小板与胶原结合血小板被胶原、凝血酶、ADP和TXA2等激活2.聚集（aggregation）血小板相互结合，形成血小板止血栓，起到初步的止血作用。32

病理生理学血小板在凝血中的作用

未活化的血小板活化的血小板3.吸附（adsorption）悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面，形成凝血块。4.收缩（constriction）借助于血小板中肌动蛋白的收缩，使凝血块回缩，逐渐形成坚固血栓。33

病理生理学血小板在凝血中的作用血小板减少少于100×109/L生成障碍破坏或消耗增多分布异常34

病理生理学血小板增多多于400×109/L原发性增多

慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原发性血小板增多症等继发性增多

急性感染、溶血等，某些癌症病人

35

病理生理学血小板功能的异常36

病理生理学

遗传性

获得性巨大血小板综合征GPⅡb/Ⅲa先天异常：Glanzmann血小板无力症

血小板功能降低：尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等

血小板功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病等白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质急性白血病早期40%患者可有出血倾向37

病理生理学（二）白细胞异常红细胞数量的增多使血液黏滞度增高红细胞释放ADP增多促进血小板的聚集红细胞的大量破坏可发生DIC

38

病理生理学（三）红细胞异常39第四节弥散性血管内凝血

病理生理学目的与要求掌握：DIC、D二聚体、微血管病性溶血性贫血、裂体细胞的概念；DIC的原因、发病机制及DIC的功能代谢变化（临床表现）。熟悉：影响DIC发生发展的因素；熟悉“3P”试验、D-二聚体测定的原理及意义。了解：DIC的分期和分型；DIC防治的病理生理基础。40Waterhouse-Friderichsensyndrome

典型病例某女，29岁，因停经38周，阴道见红2小时，于2004年8月21日12Am入院，体温、脉搏、呼吸、血压正常。产科检查：宫高33cm，腹围87cm,ROT已入盆，胎心132次/min。住院情况：产妇于8月22日凌晨1：00/AM开始腹痛，4:00/AM，阵发痛加剧送入产房待产。6：30AM产妇出现阴道流血，胎心减慢到50-70次/min。怀疑胎盘早剥、胎儿宫内窘迫。经家属同意，7：20AM入手术室抢救，行剖腹产，术中发现，有子宫不完全破裂，腹腔积血300ml，血尿100ml，胎儿娩出已死，产妇术中情况一直不好，9：50AM行子宫全切，血压仍不稳，11AM紧急抽血化验，PT>60sec，pt8万/mm3，TT>60sec，Fbg<100mg/dl，3P试验阳性。经紧急会诊，全力抢救，输全血1.3L，但血压仍进行性下降，中午12点心跳呼吸停止，继续抢救1小时无效死亡。问：病人为什么死亡？试分析该病人发生的主要病理过程,诊断依据、发病机制、诱发因素和分期。

[研究历史]

19世纪，脑组织提取物静脉注射

1886年WooldBridge组织提取物iv，血液高凝状态，后转为低凝状态

五十年代，Schneider提出了去纤维蛋白、纤维蛋白性血栓与DIC的关系

六十年代，Hardway提出DIC的概念

弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物质入血，凝血因子和血小板被激活，凝血酶增多，微循环中形成广泛的微血栓，继而因凝血因子和血小板大量消耗，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，机体出现以凝血功能障碍为特征的病理过程。主要临床表现为出血、休克、器官功能障碍和微血管病性溶血性贫血等，是一种危重的综合征。44

病理生理学弥散性血管内凝血一、概念致病因子激活凝血系统血液凝固性

微血栓形成血液凝固性

凝血因子

血小板

激活纤溶系统微循环障碍

休克器官功能障碍贫血出血DIC的基本特点是什么？凝血功能异常！

血液凝固性先升高----表现为微血栓形成；再转变为血液凝固性降低----表现为出血。DIC的基本变化是凝血因子激活，凝血酶↑。（一）DIC的常见病因47

病理生理学一、DIC的常见病因和发病机制

类型主要疾病

感染性疾病革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症等；病毒性肝炎、流行性出血热、病毒性心肌炎等肿瘤性疾病胰腺癌、结肠癌、食道癌、胆囊癌、肝癌胃癌、白血病、前列腺癌、肾癌、膀胱癌绒毛膜上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌恶性葡萄胎等（一）DIC的常见病因48

病理生理学一、DIC的常见病因和发病机制

类型主要疾病妇产科疾病流产、妊娠中毒症、子痫及先兆子痫胎盘早期剥离、羊水栓塞、子宫破裂宫内死胎、腹腔妊娠、剖腹产手术等创伤及手术严重软组织创伤、挤压伤综合征、大面积烧伤、前列腺、肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移植术等凝血抗凝血1.内源性凝血系统（Ⅻ因子激活开始）2.外源性凝血系统（TF入血开始）DIC的发病机制三个阶段：

1.因子FX激活成FXa

（凝血酶原激活物的形成）

2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）（凝血酶的形成）

3.纤维蛋白原(Fbg)转变成纤维蛋白(Fbn)

（纤维蛋白的形成）

凝血系统

凝血酶原激活物形成凝血酶形成纤维蛋白形成

ⅩⅩa凝血酶原凝血酶(Ⅴ+Ca2+、PL)纤维蛋白原纤维蛋白ⅫⅫa

固相激活酶性激活Ⅺ、Ⅸ、ⅧⅢ（TF）TF-Ⅶ、Ca2+内源性凝血系统外源性凝血系统ⅫⅩⅩaⅨa-Ⅷa-Ca2+-PLⅩa-Ⅴa-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纤维蛋白多聚体纤维蛋白原纤维蛋白单体ⅩⅢaⅩⅢⅫaⅪⅪa内源性凝血通路ⅨⅩⅨaⅩaⅨa-Ⅷa-Ca2+-PLⅩa-Ⅴa-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纤维蛋白多聚体纤维蛋白原纤维蛋白单体ⅩⅢaⅩIII外源性凝血通路TFVIIVIIaTF+Ca2+凝血抗凝血1.内源性凝血系统（Ⅻ因子激活开始）2.外源性凝血系统（TF入血开始）1.完整的血管内皮

2.血流速度相对较快3.单核吞噬系统作用4.生理性抗凝物质

ATⅢ、肝素、蛋白C、TFPI5.纤溶系统DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量！55

病理生理学DIC凝血与抗凝的变化过程1.组织损伤，TF释放，外源性凝血系统激活创伤，烧伤，大手术，产科意外、肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏56

病理生理学（二）DIC的发病机制

1.组织损伤：组织因子释放，启动外源性凝血系统：Ⅲ因子，为跨膜糖蛋白，体内分布广，脑、肺、子宫等丰富，平滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定表达，而内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才表达，启动外凝血途经，可提高Ⅶ因子活性4万倍。

Ⅹ、ⅨⅩa、Ⅸa

主要由此机制引起的DIC在哪些科多见？

外科，妇产科，肿瘤科。

TF释放组织损伤

磷脂Ⅶ,Ca2+TF-ⅦaCa2+（二）DIC的发病机制2.血管内皮细胞损伤,凝血、抗凝调控失调（1）胶原暴露，可激活FⅫ，启动内源性凝血系统，并可激活激肽和补体系统，促进DIC的发生（2）损伤的VEC释放TF，启动外源性凝血系统（3）产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低（4）NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT黏附，活化和聚集的功能降低（5）VEC的抗凝作用降低58

病理生理学（二）DIC的发病机制2.血管内皮细胞损伤：凝血、抗凝调控失调正常内皮细胞（电镜扫描）原因：感染、缺氧、酸中毒等。VEC损伤为什么会导致DIC？

内毒素可直接损伤VEC，或通过TNF、IL-1、PAF、C5a介导VEC的损伤。1.释放TF，激活外源性凝血系统2.抗凝作用降低：,TM/PC,HS/AT-Ⅲ、TFPI减少血管结构示意图

3.tPA减少,PAI-1增多５.带电荷的胶原暴露，激活内源性凝血系统，激活激肽系统等。ⅫⅫa

胶原固相激活KPK4.PGI2、ADP酶减少，促进血小板的粘附、聚集3.血细胞大量破坏，血小板被激活（1）RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板黏附，聚集63

病理生理学（二）DIC的发病机制(1)RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。RBC破坏释放ADP；暴露出磷脂。(2)中性粒细胞、单核细胞激活后能释放TF。急性早幼粒细胞性白血病细胞大量破坏时，释放TF样物质

内毒素引起肾DIC(3)血小板被激活①血小板被激活血栓形成过程

血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放肌浆网Ca2+-CaM收缩蛋白分泌PKCDGTXA2血小板激活过程TXA2凝血酶G蛋白PLC

PIP2IP3PLAAPLA2PC弱激活剂血小板激活的同时使GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa被激活。

GPⅠb通过vWF使血小板与胶原结合；

GPⅡb/Ⅲa是纤维蛋白原的受体，作用：

①通过“搭桥”使血小板聚集；②通过信号转导，使血小板细胞骨架再构筑，导致变形、聚集。血栓形成过程

激活的血小板表现带负电荷的磷脂，促进血凝块磷脂凝血酶↑↑凝血因子纤维蛋白网

血小板在DIC发病中一般起继发作用

凝块

血细胞

血小板

在ADP作用下，血小板变形。

微血栓内的血小板4.促凝物质释放入血（1）急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原（2）蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促进DIC发生（3）肿瘤细胞分泌促凝物质（4）羊水中含有组织因子样物质（5）内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC72

病理生理学（二）DIC的发病机制感染时产生的细胞因子作用于VEC可使TF表达增加；而同时又可使VEC上的TM、HS的表达明显减少内毒素可损伤VEC，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集白细胞激活可释放炎症介质，损伤VEC，使其抗凝功能降低细胞因子可使血管VEC产生tPA减少，而PAI-1产生增多73

病理生理学严重感染引起DIC的发病机制（一）单核吞噬细胞系统功能受损吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物质清除纤溶酶，FDP，内毒素等坏死组织，细菌等“封闭”其功能全身性Shwartzman反应75

病理生理学二、影响DIC发生发展的因素蛋白C、AT-Ⅲ、纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死，释放TF76

病理生理学（二）肝功能严重障碍妊娠3周始血小板、凝血因子增多，抗凝物质减少酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱77

病理生理学（三）血液高凝状态休克导致微循环障碍巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流低血容量时，肝、肾抗凝和纤溶功能受损78

病理生理学（四）微循环障碍（一）分期79

病理生理学三、DIC的分期和分型分期凝血状态表现高凝期凝血酶增多微血栓形成消耗性低凝期凝血因子，血小板因消耗而减少；纤溶系统激活血液低凝出血继发性纤溶亢进期纤溶系统活跃纤溶酶大量产生，FDP形成出血明显1.按DIC发生快慢分型急性型亚急性型慢性型2.按DIC的代偿情况分型失代偿型代偿型过度代偿型80

病理生理学（二）分型(一）出血DIC出血（腹主动脉瘤术后）四、DIC的功能代谢变化出血、休克、器官功能障碍、贫血（一）出血皮肤瘀斑，紫癜呕血，黑便咯血，血尿，鼻出血和阴道出血82

病理生理学四、DIC的功能代谢变化1.凝血物质被消耗而减少2.纤溶系统激活3.FDP形成4.血管损伤，微血管壁通透性增高83

病理生理学DIC出血的机制DIC出血的临床特点：1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；

2.常伴有DIC的其它临床表现，如休克等；

3.常规的止血药无效。DIC出血的发生机制致病因素激活凝血系统微血栓形成消耗血小板、凝血因子出血纤溶系统激活纤溶酶

加重血小板、凝血因子消耗激肽释放酶、组织释放FDP

(Y,E)血管损伤1.“3P”试验——鱼精蛋白副凝试验鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。87

病理生理学FDP在DIC诊断中的意义3P试验2.D-二聚体检查反映继发性纤溶亢进的重要指标。89

病理生理学FDP在DIC诊断中的意义凝血酶FbgFbn纤溶酶纤维蛋白多聚体D-二聚体Fbg

Ⅱa

DD

test:XⅢaPLn

FDP(D单体)A,B,C,X,Y,D,EFDP(D二聚体)继发性纤溶

A,B,C,X,Y,D,E

FbnFM

原发性纤溶PLnD-二聚体检查D-二聚体检查

继发性纤溶亢进血栓性疾病大量胸、腹水，大血肿肺栓塞、心肌梗塞、血栓形成92

病理生理学（二）器官功能障碍肾皮质坏死Waterhouse-FriderichsensyndromeSheehan’ssyndrome二、器官功能障碍主要由于微血栓大量形成！

肺--呼吸功能障碍肾--肾功能障碍心--心泵功能障碍肾上腺皮质—

华-佛综合症垂体--席汉综合症

心肌中的微血栓肝内微血栓

肾内微血栓（纤维蛋白特殊染色）肺泡肺内微血栓华-弗氏综合征暴发型脑膜炎球菌败血症累及肾上腺，引起肾上腺皮质出血性坏死和急性肾上腺皮质功能衰竭，可有明显休克症状和皮肤大片瘀斑等体征，称为华-弗氏综合征(Waterhouse-FriderichsenSyndrome)。正常肾上腺肾上腺大范围出血使其呈暗红色席汉氏综合征

是因为产后大出血、休克，引起脑垂体缺血、坏死，以致卵巢功能减退，子宫萎缩，继发闭经，伴有毛发脱落、性欲降低、全身乏力等一系列极度衰弱的综合症状。患者×××,女,39岁,因妄闻、乱语、烦燥不安半月余于2000年3月15日来院就诊.既往体健,性格开朗,无精神病家族史,无重大躯体疾病史.3年前在生第2胎