前列腺癌的放射治疗进展-罗文广

前列腺癌的放射治疗进展安徽省立医院放疗科罗文广1前列腺癌根治术后放疗前列腺癌的根治性放疗晚期前列腺癌姑息性放疗前列腺癌近距离放疗2.必要性适应症辅助放疗挽救性放疗放疗技术剂量范围前列腺癌根治术后放疗3.前列腺癌根治术后放疗辅助性放疗(ART)是指，对前列腺癌根治术后存在局部复发高危因素的患者，在PSA复发前，给予前列腺瘤床预防性辅助放疗以降低复发风险。挽救性放疗(SRT)4.5.SWOG-8794•术后放疗（n=214）vs.术后观察（n=211）•入组条件：至少包括pT3（侵透包膜、侵犯精囊）、切缘阳性一项•放疗剂量：60-64Gy•放疗-手术间隔时间：≤16w•中位随访12.6年ThompsonIM,JUrol,181;956,20096.术后观察组无远处转移生存 （MFS）放疗观察放疗观察总生存（OS）P=0.016P=0.023结论：辅助RT可降低pT3或切缘阳性前列腺癌患者的远处转移率，改善总生存。

7.WiegelT,etal,JCO,27:2924-2930,2009•术后放疗（n=193）vs.观察（n=192）•入组条件：pT3-4N0M0•放疗剂量：60Gy•放疗-手术间隔中位时间：81days•中位随访53.7个月ARO9602/AUOAP09-958.结论：辅助RT改善了未测出PSA的pT3前列腺癌患者的无生化失败生存。

无生化失败生存（术后未测出PSA）放疗观察72%54%无生化失败生存（所有患者）放疗观察9.•术后放疗（n=502）vs.术后观察（n=503）•入组条件：至少包括pT3（包膜、精囊侵犯）、切缘阳性一项，年龄≤75岁•放疗剂量：60Gy/6w•放疗-手术间隔中位时间：90days•中位随访10.6年EORTC-22911BollaM,TheLancet,19October201210.术后放疗显著改善了患者的生化无进展生存BollaM,TheLancet,19October2012观察39.4%5年10年观察无生化进展生存率PFS（PSA＞0.2ng/ml为生化进 展）

RT RT61.8%11.必要性适应症辅助放疗挽救性放疗放疗技术剂量范围前列腺癌根治术后放疗12.13.2018-EAU-ESTRO-ESUR-SIOGGuidelinesonProstateCancer14.15.前列腺癌根治术后放疗辅助性放疗挽救性放疗是指，在前列腺癌根治术后PSA复发（PSA≥0.2ng/ml）、但无远处转移的情况下，给予前列腺瘤床或瘤床与周围淋巴引流区的局部补救性放疗。对于前列腺癌根治术后生化复发或临床局部复发的患者，只要无远处转移，应当及时给予挽救性放疗，生化复发患者PSA越低，挽救性放疗疗效越好。16.术后生化复发定义17.2018-EAU-ESTRO-ESUR-SIOGGuidelinesonProstateCancer18.•UltrasensitivePSA:可以精确到0.01ng/ml以下•入组条件：72例高危患者（pT3或切缘+）行术后辅助放疗，所有患者均无淋巴结转移，且均未行内分泌治疗。•观察指标：生化复发(BCR)，并分析BCR与术后

uPSA、包膜受侵、精囊受侵、GS及切缘的关系•中位随访52个月。超敏感性PSA(uPSA)在高危前列腺癌术后放疗中的重要作用C.R.KingUniversityofCaliforniaLosAngeles19.术后PSA水平术后2年无生化复发生存率术后5年无生化复发生存率PSA≤0.02ng/ml96%85%PSA≥0.03ng/ml71%40%•结果：•术后uPSA≥0.03ng/ml和GS8-10的患者生化复发率明显增高。•术后首次uPSA＞0.03ng/ml患者的中位生化复发时间是17-25个月。C.R.KingUniversityofCaliforniaLosAngeles20.•结论：•1）uPSA≥0.03ng/ml提示进展为生化复发危险性很高。•2）通过检测uPSA，可早期开始挽救放疗，改善预后。C.R.KingUniversityofCaliforniaLosAngeles21.放疗后生化复发定义2018-EAU-ESTRO-ESUR-SIOGGuidelinesonProstateCancer22.术后辅助放疗术后挽救放疗收录研究收录病例4项92410项1885分析术后放疗前PSA水平与bNED的关系

Kingc.IJROBP,80:1-3,201123.术后辅助性放疗结果Kingc.IJROBP,80:1-3,201124.术后挽救性放疗结果作者Kingc.IJROBP,80:1-3,201125.5y无生化复发生存随着放疗前PSA增高而下降Kingc.IJROBP,80:1-3,201126.Thepre-SRTPSAlevelandSRTdosebothcorrelatedwithBCR,showingthatrelapse-freesurvivaldecreasedby2.4%per0.1ng/mLPSAandimprovedby2.6%perGy.27.2018-EAU-ESTRO-ESUR-SIOGGuidelinesonProstateCancer28.必要性适应症辅助放疗挽救性放疗放疗技术剂量范围前列腺癌根治术后放疗29.术后放疗剂量辅助/挽救放疗试验患者数量中位放疗剂量（Gy）5年无生化失败生存率

King等

Catton等

Tsien等

Chawla等

Stephenson等EORTC-22911 Buskirk等

SWOG-8794 Anscher等Kalapurakal等

Spiotto等

Taylor等

38 28 57 5415401005 368 425 89 41 84 7160（60-64）60（54-65）65（60-75）64.8（60.4-64.8）64.8（63-66）6064.8（54-72.4）60-6466（54.6-70）65（60-70）70（67.8-70）70（60-78）25%29%35%35%37%45%46%47%50%57%58%66%30.Ohri.EurJCancer.2011.放疗剂量每增加1Gy，5年无生化失败生存增加2.6%Ohri等对25项研究共3828例前列腺癌患者资料进行了meta分析31.术后放疗范围前列腺床±盆腔淋巴结区32.前界：膀胱后壁1-2cm侧界：骶耻直肠生殖部筋膜后界：直肠系膜筋膜耻骨联合上缘以上MichalskiJ,etc.IJROBP,76:361–368,201033.耻骨联合上缘以下前界：耻骨联合后边界侧界：闭孔内肌、肛提肌后界：直肠前壁MichalskiJ,etc.IJROBP,76:361–368,201034.MichalskiJ,etc.IJROBP,76:361–368,2010上界：耻骨联合上方3-4cm膀胱尿道吻合口下界：膀胱尿道吻合口下8-12mm1.膀胱尿道吻合口（VUA）在CT上难以辨认，在MRI上易识别；如果VUA仍然显示不清，下界定于尿道球上方。2.CTV上界不超过输精管断端；有时输精管难以辨认，如没有肉眼可见病变或残留精囊，上界不超过耻骨上3-4cm。35.注意：1、是否照射淋巴结引流区——存在争议2、具体情况灵活处理（切缘阳性、精囊残存）3、辅助与挽救放疗均适用-Roach公式（盆腔淋巴结转移经验公式）

LN+=2/3PSA+(GleasonScore-6)×10-临床上多采用：LNM＞15%或高危，建议照射盆腔术后放疗范围——盆腔36.前列腺癌根治术后放疗时机：ART在术后4~6个月（通常在泌尿功能恢复后），SRT在PSA≥0.2ng/ml后尽早开始。照射范围：前列腺瘤床±盆腔淋巴引流区剂量：大多数研究DT60~70Gy，ART中位DT61Gy，SRT中位DT65Gy。（NCCN推荐DT64~72Gy,EauSRT>66,USASRT>64-66Gy.)37.前列腺癌根治术后放疗前列腺癌的根治性放疗晚期前列腺癌姑息性放疗前列腺癌近距离放疗38.前列腺癌的根治性放疗概述前列腺癌放疗新进展放疗技术（外照射）照射靶区剂量39.GroupMSKCC

(T1-T21819)ClevelandClinicFoundation(localizedprostatecancer1682)

Cases7-yearbRFSCases8-yearbRFSBrachy73374%EBRT34077%62870%,RP74679%105472%P=0.1P>0.05RadiotherOncol.2004Apr;71(1):29-33.

JClinOncol.2002Aug15;20(16):3376-85.

40.JAMA：体外放疗+雄激素剥夺治疗+近距离治疗是Gleason评分9-10分前列腺癌患者最佳治疗方案

12个医疗中心开展回顾性队列研究共1809名Gleason评分9-10分前列腺癌患者前列腺根治术(RP)、体外放疗(EBRT)+雄激素剥夺治疗、EBRT+雄激素剥夺+近距离治疗(EBRT+BT)患者肿瘤特异性死亡、远处转移以及总生存期的影响JAMA.

March6，2018

41.各组调整后5年前列腺癌特异性死亡率为12%、13%以及3%，EBRT+BT治疗对降低前列腺癌特异性死亡风险效果最为显著(HR0.38)。不同疗法5年的远处转移风险分别为24%、24%和8%，EBRT+BT治疗远端转移风险最低(HR0.27)。不同疗法患者7.5年的全因死亡率分别为17%、18%和10%，在首个7.5年的随访期间，EBRT+BT治疗患者全因死亡风险最低。对于接受EBRT或RP治疗的患者，肿瘤特异性死亡、远端转移以及全因死亡风险在治疗后7.5年内以及7.5年后差异不显著。JAMA.

March6，2018

42.接受根治性前列腺癌切除术的患者，尿漏的中度或严重问题与接受放射治疗的患者相比几乎增加了三倍（分别为14％和5％）。CEASAR研究调查了2011年和2012年被诊断患有前列腺癌的2,550名男性，结果发现接受根治性前列腺癌切除术的男性患者报告的泌尿和性功能下降程度大于接受放射治疗的患者。值得注意的是，本研究中77％的接受手术治疗的患者接受了机器人手术治疗。

JAMA.2017;317:1126-40

前列腺癌哪种治疗方式可以提高生活质量：放疗or手术？43.尽管接受手术的男性平均年龄比接受放疗的男性年轻6岁（62岁vs68岁）,有较好的基线功能，但与放疗相比接受根治性前列腺癌切除术的男性更多的受到性功能障碍的困扰，（44％vs28％;P<0.001）。关于肠道功能方面，前列腺癌切除术与放疗相比，肠道打结，便血和肠道紧迫性频率相似。与放疗相比，根治性前列腺癌切除术治疗的男性在3年内排便困难几率较低（3％vs7％）

JAMA.2017;317:1126-40

44.Chen等最近也开展了一项前瞻性队列研究，在2011年至2013年间北卡罗莱纳州的1141位前列腺癌患者接受了治疗，前列腺癌切除术后24个月的性功能差，57.1％的男性报告了正常的基线性功能，27.2％的男性接受了放疗。在基线尿控制正常的男性中，前列腺癌切除术后24个月仅有34.3％报告正常，而放疗组则为73％。对于肠功能，基线功能正常的男性中，57.4％在前列腺癌切除术后功能正常，放疗后为42.7％。

JAMA.2017;317:1141-50

45.Wilt：前列腺癌各治疗手段的副作用单纯手术单纯放疗内分泌治疗

尿失禁 便频性功能障碍35% 1%56%12% 3%43%11% 3%86%

对于局限期前列腺癌，放射治疗与根治性前列腺切除疗效相当，损伤减少46.2023/11/2847.前列腺癌放疗新技术进展图像引导：在线纠正摆位误差TOMOTherapy水凝胶间隔物电磁定位器4D实时追踪技术（calypso）大分割放疗与SBRT48.图像引导放射治疗（IGRT）患者接受分次治疗的过程中，存在摆位误差，靶区形状以及与周围危及器官的位置关系会发生变化，影响治疗的精确性。最常用的处理方法是对临床靶区外放一定的间距，间距的宽度足以保证在有摆位误差和靶区运动情况下，靶区不会漏照。但它是以更大范围的周围正常组织、尤其是危及器官的被照射为代价的。图像引导放疗(Image-GuidedRadiotherapy,IGRT)新技术可以较为有效地解决上述问题，提高放疗的准确性和精确性。图像引导放疗将直线加速器和CT机完美结合，在治疗前和治疗中获取病人的解剖信息。对摆位误差和分次间的靶区移位采用在线校位，提高放疗的准确性和精确性，显著减小临床靶区需要外放的间距。49.这种成像技术是目前应用最广的图像引导技术，它使用大面积非晶硅数字化X射线探测板，机架旋转一周就能获取和重建一定体积范围内的CT图像。这个体积内的CT影像重建后的三维影像模型，可以与治疗计划的患者模型匹配比较,并自动计算出治疗床需要调节的参数。锥形束CT（ConeBeamCT,CBCT）50.前列腺癌患者调强放疗和图像引导放疗的效果，前列腺和精囊腺靶区的等效均匀剂量（EUD）分别为96.8%和96.9%，直肠EUD分别为70.1%和47.3%，膀胱EUD分别为79.4%和72.2%。图像引导放疗对正常组织器官的保护明显优于调强放疗，提示了图像引导放疗的优越性。51.TOMOTherapy螺旋断层放射治疗系统TOMO是集IMRT（调强适形放疗）、IGRT（影像引导调强适形放疗）、ART

(自适应放疗）、DGRT（剂量引导调强适形放疗）于一体，其独创性的设计使直线加速器与螺旋CT完美结合，突破了传统加速器的诸多限制，在CT引导下360度聚焦断层照射肿瘤，对恶性肿瘤患者进行高效、精确的治疗。52.它有51个弧，可进行360度旋转聚焦断层照射，在标准治疗时间内，产生形成千上万个照射子野，以螺旋方式包绕肿瘤病灶实施精准照射等中心误差可小于±0.1毫米，比普通直线加速器精确了5到10倍。靶区边缘剂量下降梯度陡峭，正常组织受量有限。用MVCT收集影像，不仅能矫正摆位误差，还可计算当天照射的实际剂量分布，用来评估和调整以后分次治疗的计划，即为ART或DGRT。53.JCancerResTher.

2014Jul-Sep;10(3):575-82.

54.JCancerResTher.

2014Jul-Sep;10(3):575-82.

55.SpaceOAR水凝胶显着降低了与前列腺癌放射治疗相关的直肠和尿毒性以及性功能丧失的风险

IntJRadiatOncolBiolPhys.2017;97:976-85

水凝胶间隔物56.直肠前间隙1.6vs12.63.9mm直肠剂量明显下降V70(12.4%to3.3%,P<.0001).降低了晚期直肠毒性(3-15months)，2.0%and7.0%(P=.04），没有超过1级的反应。MRI扫描在12个月时完全吸收。IntJRadiatOncolBiolPhys.2015;92:973-8057.At3years,moremeninthecontrolgroupthaninthespacergrouphadexperiencedaMIDdeclineinbowelQOL(41%vs14%;P=0.002)andurinaryQOL(30%vs17%;P=0.04).

IntJRadiatOncolBiolPhys.2017;97:976-85

Atotalof222menwererandomized2:1tothespacerorcontrolgroupandreceived79.2Gy.

58.Calypso系统用两个或多个Beacon应答器来进行对治疗等中心的精准持续定位。Beacon应答器用于通过辐射照相和电磁方法对要接受治疗的软组织进行标记。永久Beacon应答器要永久植入前列腺和前列腺周组织（即前列腺床）。电磁定位器追踪技术（calypso）59.在每次治疗前，用Calypso系统进行目标定位，在治疗过程中持续进行实时靶区跟踪。所有治疗规定的阈值为2毫米；这样，如果目标在任何方向上移动超过2毫米，就中止治疗，或调整患者的位置以继续治疗.60.大分割放疗与SBRT61.前列腺癌哪种治疗方式可以提高生活质量：放疗or手术？放疗在泌尿和性功能方面优于手术。虽然放疗后肠道毒性可能会恶化，但现在这种毒性作用可以通过使用现代放射技术（如图像引导）大大减轻。随着放射治疗技术的进步，放疗后患者的生活质量不断提高，而前列腺癌手术（尽管已经开展了较新的技术，如腹腔镜或机器人辅助前列腺癌根治术）会长期影响患者的生活质量。62.63.前列腺癌的根治性放疗概述前列腺癌放疗新进展放疗技术（外照射）照射靶区剂量64.放射治疗技术—外照射常规放疗精确放疗：3DCRT(三维适形放疗）IMRT（适形调强放疗）IGRT（影像引导的放射治疗）VMAT（容积旋转调强放射治疗）TOMO（螺旋断层放射治疗）65.步骤体位固定及定位CT扫描图像传输至计划系统靶区和危及器官勾画放疗计划制定及评估计划验证同机CBCT扫描，在线纠正摆位误差实施治疗66.放疗靶区勾画GTV（大体肿瘤区）:前列腺及包膜CTV（临床靶区）:低危CTV同GTV（前列腺及包膜）中危CTV为前列腺及包膜+1cm精囊根部±盆腔淋巴结引流区高危CTV为前列腺及包膜+2cm精囊根部+盆腔淋巴结引流区，T3b期（精囊受侵）CTV为前列腺及包膜+全部精囊+盆腔淋巴结引流区外照射—靶区勾画

LNM%=2/3(PSA)+(GS–6)x1067.

PTV（计划靶区）=CTV+0.5cmmargin（前后左右），向上下方向方向外放1cm.

盆腔淋巴引流区PTV=CTV+前后0.8～

1cm，左右0.7～0.8cm，头尾0.5～1cm外照射—靶区勾画68.69.70.RTOG盆腔淋巴引流区勾画指南

盆腔淋巴结包括:

远端髂总S1-S3骶前 髂外 髂内闭孔IJROBP,200871.72.剂量(Gy)%局部控制率照射剂量和局部控制率曲线LevegrunS,2000MSKCC73.照射剂量对生存率的影响RCTAuthorsYearNoStagePSAng/mlDoseRTPFS/bNEDOS(5-y)MDACCPollack2000150151cT1-3N0M070Gy78Gy常规适形69%*79%PROG95-092004197195cT1b-T2bN01570.2GyE79.2GyE质子+光子66%*86%NACanada20055351cT2-3pN0M066Gy75Gy常规IM+常规29%#61%94%92%Dutch2005669T1-4N06068Gy78Gy常规常规+IMRT*P<0.05,#为生化失败率74.

盆腔淋巴引流区预防45~50Gy

前列腺+精囊腺剂量78~81Gy外照射—照射剂量正常组织限量直肠50Gy≤50%70Gy≤20-25%膀胱50Gy≤50%70Gy≤30%股骨头35Gy100%45Gy60%60Gy30%RTOG:<5%@50Gy小肠

0%@52Gy;V50<5%结肠

0%@55Gy;V50<10%75.局限期前列腺癌依据风险程度放疗建议

低危T1–T2aPSA<10ng/mLGS≤63DCRT/IMRT=78Gy

中危T2b–T2cPSA10–20ng/mLGS73DCRT/IMRT≧78Gy+新辅助及辅助内分泌治疗4-6个月

高危T3–T4PSA>20ng/mLGS8–103DCRT/IMRT≧80Gy +新辅助及辅助内分泌治疗2-3年，18个月？76.前列腺癌根治术后放疗前列腺癌的根治性放疗晚期前列腺癌姑息性放疗前列腺癌近距离放疗77.转移性前列腺癌姑息放疗晚期前列腺癌局部侵犯，或淋巴结转移，远处转移等可能导致疼痛、血尿、尿路梗阻和下肢水肿等相应症状；姑息减征，权衡获益。骨转移（可能导致疼痛、病理骨折和脊髓压迫征等）78.前列腺癌骨转移的治疗内分泌治疗化疗免疫治疗外放射治疗靶向治疗:地诺单抗核素治疗：氯化镭-223止痛药物破骨细胞抑制剂治疗79.放射治疗骨转移适应证：骨疼痛负重部位骨转移的预防性放疗减少病理性骨折（负重部位骨转移的病理性骨折发生率约为30