铜绿假单胞菌耐药与抗菌药物用量的相关性分析

铜绿假单胞菌耐药与抗菌药物用量的相关性分析

铜绿假单胞菌是引起医院感染的良性循环菌。它广泛存在于皮肤、呼吸道、胃肠道等部位。这是老年人和患有轻度疾病的患者的常见抗病性。近年来随着广谱抗菌药物和介入治疗的广泛应用,铜绿假单胞菌在内科系统的分离率逐年上升,耐药趋势也日趋严重。本文回顾性分析了2002—2010年我院铜绿假单胞菌的药性变迁和耐药率和常用抗菌药物用量之间的关系,为临床合理使用抗菌药物提供依据。1材料和方法1.1统计学处理抗菌药物的消耗数据来自山西医科大学第二医院2002—2010年的药库支出,按抗生素的化学名分别统计其规格、单价、限定日剂量(DDD)值(成人每日的平均用药量)、然后分类汇总。所统计抗菌药物有:喹诺酮类药(环丙沙星、左氧氟沙星)、三代头孢菌素(头孢他啶、头孢哌酮)、加酶抑制剂(哌拉西林/三唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、碳氢霉烯类(亚胺培南、美罗培南)。1.2菌株来源、药物敏感试验方法铜绿假单胞菌来源于2002—2010年山西医科大学第二医院内科系统住院患者的分离的非重复菌株,包括心内科、神经内科、消化内科、风湿免疫科、呼吸科、血液内科、内分泌科、肾内科等。标本来源包括呼吸道标本、分泌物、血液、尿液等。按“全国临床检验操作规程”(第三版)预处理后进行分离培养。根据分离菌的形态,染色性,生化特征等选择适合的VITEK2鉴定试条,用VITEK2COMPACT微生物鉴定仪进行细菌鉴定。抗菌药物的敏感试验用K-B纸片扩散法,按美国临床和实验室标准化协会(CLSI)制定的标准,进行药敏试验判读结果。药敏纸片购自美国Oxoid公司,M-H琼脂为法国生物梅里埃公司。质控菌株为铜绿假单胞ATCC298531.3药物ddds的计算及研究方法采用世界卫生组织(WHO)推荐的限定日剂量(defineddailydose,DDD)法分析各种抗菌药的DDDs,即用药频度数。DDD值为成人每日的平均用药量。各种药物的DDD值据《中国药典》2005年版二部及《新编药物学》16版中成人常用日剂量(1-2),DDDs=某抗菌药年消耗量(m)/药的DDD值,本研究抗菌药物的使用频度用DDDs/100bed-days表示。使用斯皮尔曼相关性(Spearmancorrelation)统计学方法研究抗菌药物使用与其耐药性间的关系。使用ANOVA(方差分析)中的LSD(最小显著差异法)分析不同标本中分离出的铜绿假单胞菌对常用抗菌药物耐药率之间的差异。所有原始数据用WHO细菌耐药性监测网提供WHONET5.4软件和SPSS16.0统计软件进行分析。2结果2.12不同部位感染铜绿假单胞菌的耐药率比较表1~2铜绿假单胞菌在内科患者中主要从肺部感染患者中分离出来,占55.2%;其次为伤口感染患者,占22.3%;排在第3位的是无菌体液(包括血、胆汁、胸水等)占10.2%;第4位为尿路感染患者,占8.8%。患者感染铜绿假单胞菌的部位不同对常用抗菌药物的耐药率也不同,肺部感染的铜绿假单胞菌耐药率总体高于其他部位感染该菌的耐药率。使用LSD统计结果显示,肺部感染患者对常用抗菌药物的耐药率与其它3个部位比较P值均小于0.05,有统计学差异。而其它3个部位感染铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率之间无显著性差异,P>0.05。2.22左氧氟沙星+环丙沙星表3从统计结果来看氨基糖苷类抗菌药物在2008年以前基本无静脉给药,近几年有所增加。喹诺酮类抗菌药物从2002—2010年使用频率基本为下降趋势。其中环丙沙星在2004年使用率最高达241.6,2004年至2010年呈逐年下降趋势;左氧氟沙星使用率均高于环丙沙星,在2006年和2009年达到使用高峰。加酶抑制剂2006年使用频率最高,达到657.80,之后几年有所下降。三代头孢菌素的使用频率从2002—2008年在逐渐增高,2008年DDDs达到3465.7,最近两年有所下降,2010年DDDS降至2122.11。其中头孢他啶的使用频率在2005年达到高峰415.75,头孢哌酮使用在2004年达高峰116.65,2007年均降至最低点,之后有所回升。碳氢霉烯类抗菌药物使用频率在逐年增高。2.32铜绿假单胞菌耐药情况由表4可知,2002-2010年所监测抗菌药物的耐药率除氨基糖苷类外,均呈上升趋势。喹诺酮类药在2004年使用频度是所监测9年中最高,其耐药率也达到所监测年度最高值,其中铜绿假单胞菌对左氧氟沙星的耐药率高于环丙沙星。加酶抑制剂头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦的耐药率在9年间增幅均大于50%。三代头孢菌素头孢他啶在这几年间耐药率较稳定,均低于30%;头孢哌酮耐药率从2002年的31.8%,增加到2010年的50%。碳氢霉烯类抗菌药物的使用频率从2002年的1.09,增加到2010年的65.05(表1),而其耐药率也逐年增加,铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率从2002年14.1%增长到2010年39%,美罗培南从2005年18.2%增长到2010年的38.1%。2.4代头孢菌素和加酶抑制剂的耐药率由表5可知喹诺酮类药(环丙沙星、左氧氟沙星)的使用和碳氢霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南)的使用与铜绿假单胞菌对其耐药率的增加有统计学意义,P≤0.05。三代头孢菌素和加酶抑制剂的使用与铜绿假单胞菌对其耐药性变化未发现有相关性,无统计学意义。由表5可知9年间抗菌药物的总使用量与铜绿假单胞菌对其耐药率之间相关性。2.54耐药率与药物的相互作用图1~4中图1为喹诺酮类药(环丙沙星、左氧氟沙星)用量与耐药率关系;图2为三代头孢菌素(头孢他啶、头孢哌酮)用量与耐药率关系;图3为加酶抑制剂(头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦)用量与耐药率关系;图4为碳氢霉烯类(亚胺培南、美罗培南)用量与耐药率关系。3抗菌药物使用情况铜绿假单胞菌是医院的条件致病菌,引起的院内感染日趋严重,尤其多重耐药的铜绿假单胞菌给临床治疗带来极大的困难,增加了患者的发病率、病死率和住院天数的延长,因此对铜绿假单胞菌耐药性变迁的监测也越发重要,也是临床治疗重要的参考依据。本研究对我院内科系统包括8个临床科室近9年间分离的铜绿假单胞菌进行回顾性的研究。研究显示在感染铜绿假单胞菌的患者中,以肺部感染率最高,与CHINET2009年监测数据报道相似,其次为伤口感染患者、血流和无菌体液感染和尿路感染患者及其他。内科系统的住院以老年人为主,因其伴随各种慢性基础疾病,身体抵抗力差,院内感染发病率高,尤以呼吸道感染为首。肺部感染铜绿假单胞菌的患者,大多患有脑血管疾病、昏迷、长期卧床、吸氧、吸痰的高危患者,由于其咳嗽反射降低,痰液淤积,呼吸道纤毛功能减退,防御功能减弱,使口腔常住菌下移,而消化道细菌逆向移行,导致发生内源性下呼吸道感染的机会增多。同时本研究结果显示肺部感染的铜绿假单胞菌对我院临床常用抗菌药物耐药率总体高于其他部位感染该菌的耐药率。统计结果也显示肺部感染铜绿假单胞菌的患者对常用抗菌药物的耐药率与其它3个部位有显著的统计学差异。提示临床医生对于肺部感染铜绿假单胞菌的患者在选择抗菌药物治疗时应参照本地区耐药监测结果,我院阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星和美罗培南对肺部感染的铜绿假单胞菌耐药率低于35%,可经验作为临床医生控制肺部感染铜绿假单胞菌患者的用药。临床上治疗感染铜绿假单胞菌的患者较困难,主要原因是铜绿假单胞菌易产生耐药和多重耐药。其机制较复杂:形成生物被膜;外膜通透性降低;泵出机制的作用;外膜微孔蛋白缺乏或丧失以及产生染色体介导与质粒介导的β-内酰胺酶等因素的协同作用。本研究发现,我院铜绿假单胞菌总体的耐药率处于较高的水平。对抗菌药物耐药率最低的为阿米卡星,2010年耐药率为6.3%。9年间铜绿假单胞菌对头孢他啶的耐药率均保持在30%以下,其次为环丙沙星。这3种药物可作为我院临床医生经验治疗感染铜绿假单胞菌患者的经验用药。通过监测我们发现对于碳氢霉烯类抗菌药物,美罗培南对铜绿假单胞菌的耐药性在这9年间均低于亚胺培南;酶抑制剂头孢哌酮/舒巴坦近两年要比哌拉西林/三唑巴坦对其敏感性高。细菌的耐药性问题是目前存在的一个临床和社会经济性问题。而大剂量、长期应用或滥用抗菌药物,是导致细菌耐药性增高的主要因素。Falaga等人在其对铜绿假单胞菌耐药性研究的综述中也认为,抗菌药物的使用是造成其多重耐药的主要危险因素。此次研究,我们分析了我院内科系统铜绿假单胞菌的耐药率与不同抗菌药物用量之间的关系,发现三代头孢菌素的使用对头孢哌酮和头孢他啶对铜绿假单胞菌的耐药率呈现负相关。究其原因我院从2002-2010年三代头孢菌素的使用量在逐年增长,而由于我国近年来三代头孢菌素的品种较多,临床可选择的范围较大。我院头孢他啶2007年使用量为2006年的1.12%,骤然下降;头孢哌酮使用量是从2005年开始逐年下降。这两种药物使用量的变化使其对铜绿假单胞菌耐药率选择压力降低。三代头孢菌素使用量增加,但我院铜绿假单胞菌对头孢他啶和头孢哌酮的耐药率9年间变动不大。其余抗菌药物使用对其耐药率的增加均呈正相关。发现左氧氟沙星、环丙沙星、美罗培南和亚胺培南用量与铜绿假单胞菌对其的耐药率呈正相关,且有统计学意义,P≤0.05。同时有研究表明喹诺酮类抗菌药物可诱导PA产生主动外排和使其外膜通透性降低,不仅可诱导PA对喹诺酮类药物耐药,还可导致其对其它类抗菌药物如β-内酰胺类、氨基糖苷类耐药。因此,病原菌耐药性的发展受多种因素的影响,药物本身的药动学、药效学和病原菌对其的耐药机制等对药物对病原菌的耐药性无疑是起决定性作用的,但某种药或某类药的使用频度、临床用药管理模式等也