丙戊酸钠血药浓度监测对神经外科术后癫痫发作的预防作用

丙戊酸钠血药浓度监测对神经外科术后癫痫发作的预防作用

癫痫是脑肿瘤术后的常见并发症。这占脑瘫手术的4%22%。抗癫痫药物的使用对于预防癫痫发作非常重要。丙戊酸钠具有广谱抗癫痫作用,它可以降低脑肿瘤术后的癫痫发生率,还可以减轻术后脑水肿、降低颅内压升高幅度、减少继发性脑损伤,降低致残率并改善预后。本品有效血药浓度为50~100μg·mL-1,由于其药动学过程存在明显的个体差异,疗效低,服药周期长,特别是联合用药时药物间的相互影响等因素,容易发生中毒或剂量不足。为保证临床用药安全、合理、有效,需要对其进行血药浓度监测。为进一步提高丙戊酸钠围手术期防治癫痫发生的疗效,本文对我院2012年神经外科脑肿瘤患者围手术期应用丙戊酸钠的监测数据进行回顾性分析,为临床合理用药提供依据和参考。1数据和方法1.1丙戊酸钠血药浓度监测将北京天坛医院2012年1月~12月神经外科颅脑手术围手术期使用丙戊酸钠并监测其血药浓度的患者纳入该研究范围。收集患者的性别、年龄、临床诊断、术前术后癫痫发作情况、血药浓度监测结果、手术日期、围手术期抗癫痫药物使用情况、合用碳青霉烯类或酶诱导剂类抗癫痫药情况等。1.2血药浓度测定所有患者均于清晨服药前采血测定丙戊酸钠谷浓度。将样本分离出血清,运用荧光偏振免疫法(AbbottAxSYMsystem)、丙戊酸钠试剂盒(美国雅培公司),按标准操作规程测定样本中的丙戊酸钠血药浓度。2结果2.1年龄及性别分布共计219位脑肿瘤患者纳入该项调查分析,血药浓度监测共248次,其中男性:女性=120:99;最小年龄为5岁,最大年龄为78岁;年龄<18岁的患者15人,血药浓度监测17例次;成年患者(18~59岁)共182人,血药浓度监测204例次,年龄≥60岁的老年患者22人,血药浓度监测27例次。219人次患者中,脑膜瘤患者70例、血管瘤患者26例、胶质瘤患者81例、颅咽管瘤患者12例、其他肿瘤患者23例,创伤性脑积水患者7例。2.2总监测结果的描述248例次中,小于正常血药浓度范围(<50μg·mL-1)的有70例次,占总监测结果的28.2%;在正常浓度范围(50~100μg·mL-1)的有160例次,占总监测结果的64.5%;高于正常浓度范围(>100μg·mL-1)的有18例次,占总监测结果的7.3%(表1)。2.3影响因素超过正常钠处理的浓度范围的一个因素2.3.1其他抗癫痫药在70例次小于正常治疗浓度范围的监测结果中,采血时间不适宜的(即未在达到稳态血药浓度后进行采血)有8例;合用其他抗癫痫药的有16例,其中合用苯巴比妥的有2例,合用卡马西平的有3例,合用奥卡西平的有6例,合用苯巴比妥+卡马西平的有5例;合用美罗培南的有13例;用法用量不明的有2例;正常剂量(即服用丙戊酸钠缓释片500mg,bid或静脉滴注丙戊酸钠800mg,qd)用药的有31例(表2)。2.3.2血药浓度不良的原因用药情况在18例大于正常治疗浓度范围的监测结果中,重复用药情况有11例,主要是因为临床上静脉用药及口服用药同时应用以致血药浓度过高;正常用药情况有7例。2.4癫痫发作情况219人次患者中术前有癫痫发作史的有62人,其中癫痫全面发作的有54人,癫痫部分发作的有8人;术前无癫痫发作的共157人。在手术后219人次患者中术后有癫痫发作的共14人,其中术前有癫痫发作的有8人,术前无癫痫发作的有6人;无癫痫发作的共205人(表3)。3抗癫痫药物的相互作用本次调查的248例应用丙戊酸钠抗癫痫的患者中,血药浓度在正常治疗范围内的患者160例(64.5%),低于正常治疗范围且疗效不佳的患者有70例(28.2%),高于正常治疗浓度范围的患者有18例(7.3%)。偏离正常治疗浓度范围的患者有88例(35.5%)。可见进行抗癫痫药的血药浓度监测是十分有必要的。应根据血药浓度监测结果对患者进行个体化给药。丙戊酸钠的血药浓度可被多种因素干扰。由表2-3结果可见:①采血时间不适宜的情况有8例,丙戊酸钠的采血时间宜在血药浓度达稳态时,即丙戊酸钠注射剂静脉滴注1h后及丙戊酸钠口服片5天后。②同时使用其他抗癫痫药的有16例,主要合用药物有苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平。由于苯巴比妥、卡马西平都是肝药酶诱导剂,可使体内代谢酶对药物的代谢加快,故可引起丙戊酸的血药浓度降低。提示临床医师应注意丙戊酸钠与此类药物合用时应考虑药物相互作用对血药浓度的影响。③合用美罗培南的有13例,有研究报道提示碳青霉烯类药物对丙戊酸钠浓度的降低有显著和迅速的特点,临床上宜避免两药合用。④按照常规剂量服用丙戊酸钠但监测结果未在治疗范围的的有38例,占偏离正常治疗浓度范围的43.1%,可见丙戊酸钠在体内代谢的个体差异很大。抗癫痫药的代谢是通过肝脏的P450酶完成的。P450酶是具有多态性的酶系,其酶的活性是由基因表型所决定。基因突变可引起酶的活性和数量的突变,从而引起代谢的显著差异,尤其是丙戊酸钠。因此,应根据临床症状和血药浓度对患者进行个体化给药,以提高药物疗效。⑤重复用药导致血药浓度大于正常范围的有11例,主要是因为临床上将注射剂与口服剂同时应用的原因。由表4可见,术后有癫痫发作的患者共14人,其中7例丙戊酸钠的浓度低于治疗浓度,另外7例浓度高于治疗浓度。因此可看出丙戊酸钠的浓度是否达到有效浓度与癫痫发生密切相关。有报道认为,脑肿瘤患者应用癫痫药物控制比较差,因为肿瘤的相关癫痫机制包括瘤周pH,细胞因子,谷氨酸浓度的改变等,与脑组织异常放电引起的癫痫机制不同,因此抗癫痫药物疗效欠佳。冯力英等认为颅脑术后抗癫痫药的使用对术后早期癫痫的发生率没有影响,诱发癫痫发作的因素有围手术期的并发症,如感染、低血钠、代谢性酸中毒等。尽管脑肿瘤患者癫痫发病率高,在围手术期大量使用抗癫痫药会给患者带来皮肤过敏等不良反应以及不必要的经济负担。因此,对于无癫痫发作史的患者,应权衡利