辅助生殖行业深度研究之：辅助生殖药物

医药生物行业医药生物行业核心观点：2.5%-3%攀升到近年12%-15%左右，患者人数超过5000万，其中女性占法有更高的妊娠率。辅助生殖技术的主要范畴包括人工授精）和体外受精-胚胎移植的衍生技术两大类。临床数据统计显示，不孕不育患者中至少有不孕不育的主流技术。有望推动我国辅助生殖市场迅速扩容。辅助生殖药物是指在一个完整辅助生殖周期中所使用到的药物，在辅25%左右）重点推荐。行业评级2016-12-282016-12-28相对市场表uojiarong@相关研究：caiqiang@目录索引 辅助生殖药物调节生殖周期，有较大的进口替代空间 二孩政策叠加婴儿潮，辅助生殖市场迅速增长 促排卵药物：促进卵泡发育以及诱导排卵 促卵泡素：最大的促排卵药物品种 促黄体激素：雪兰诺独家品种 黄体支持药物：为试管婴儿保驾护航 2/36图表索引 3/36 表2：不同年度各年龄段育龄妇女生育率变化情况 表3：采用不同生殖治疗手段的生殖专家百分比 表4：各国生殖专家所报告的不同年龄组患者比例 4/36 表20：黄体酮类药物医保情况 5/36试管婴儿（IVF-ET）人工授精（AI）不孕不育例如：中药调理二孩政策叠加婴儿潮推动辅助生殖市场迅速扩容试管婴儿（IVF-ET）人工授精（AI）不孕不育例如：中药调理我国不孕不育率高达12%，辅助生殖是治疗不孕不育的重要手段根据中国人口协会、国家计生委发布的数据显示，中国育龄夫妇的不孕不育率者中女性占50%，男性占40%，夫妇双方共同原因占10%。随着环境污染、生育年因导致的不孕约占30%-40%，由男性原因导致的不孕约占25%-30%疾病、内分泌功能障碍、生殖器官感染、性功能障碍等），由免疫原因导致的不孕约占10%-20%，由生殖道或器官发育异常原因导致的不孕约占10%-20%。图1：我国不孕不育人口的性别组成50%40%图2：我国不孕不育人群的主要原因35%30%25%20%5%0%辅助生殖是治疗不孕不育的一种重要手段。治疗不孕不育的主要方法有药物治疗、手术治疗以及辅助生殖治疗，其中辅助生殖是治疗不孕不育的重要相比另外两种治疗方法有更高的怀孕率。辅助生殖技术的主要范畴包括人工授精辅助生殖手术治疗药物治疗试管婴儿人工授精一般药物治疗6/36夫精人工授精(AIH）供精人工授精（AID）宫颈内配子移植（GIUT）输卵管内配子移植（GIFT）辅助生殖技术第二代：卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)第三代：胚胎植入前遗传学检查(PGS/PGD)辅助生殖包括人工授精（AI）和体外授精-胚胎移植（IVF-ET）两大类。人工植（IVF-ET）是指从人体取出配子，在体外条件下受精形成胚胎床发育成胎儿的技术，又称试管婴儿技术。目前，中国试管婴儿技术多处于一代夫精人工授精(AIH）供精人工授精（AID）宫颈内配子移植（GIUT）输卵管内配子移植（GIFT）辅助生殖技术第二代：卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)第三代：胚胎植入前遗传学检查(PGS/PGD)图5：辅助生殖的技术分类人工授精配子移植第一代：体外授精胚胎移植(IVF-ET)体外受精体外受精-胚未成熟卵母细胞体外培养深低温保存和复苏技术、多胎妊娠减灭术图6：辅助生殖ICSI示意图得效果，都有可能通过辅助生殖技术来实现治疗。目前我国的辅助生殖技术已经很图7：辅助生殖的诊疗过程IUI：配子移植IVF：体外授精7/36排卵的调节通路促卵泡激素P尿促性素为受精卵的植入做好充分准备促进卵子的最终成熟，变成可受促进卵泡的生长促黄体激素避免早熟排卵促卵泡激素辅助生殖药物调节生殖周期，有较大的进口替代空间排卵的调节通路促卵泡激素P尿促性素为受精卵的植入做好充分准备促进卵子的最终成熟，变成可受促进卵泡的生长促黄体激素避免早熟排卵促卵泡激素）；图8：排卵的调节过程和辅助生殖药物的作用机理促性腺激素促性腺激素释放激素黄体生成素雌激素孕激素雌激素排卵对应药物对应药物月经周期的患者，于月经周期的第3-5天开始应用自然周期人工授精主要用于男性原因造成的不孕，适用于月经周期规律、有成孕和自然周期人工授精失败者。临床资料提示，促排卵的人工授精周期，妊娠率显著高于自然周期的人工授精，可高达近30%。但是可能产生的卵巢内分泌障碍、就医时间有一定限制、估计人工授精受孕概率低下者，以促排卵月经周期人工授精为好。如果是供精人工授精，应当提高单次人工授精的受孕概率，偏8/36红色为人工周期步骤：于月经周期的第3-5天开始应用促排卵药物，包括氯米芬、HMG和FSH红色为人工周期步骤：于月经周期的第3-5天开始应用促排卵药物，包括氯米芬、HMG和FSH为卵泡发育指标当卵泡直径达到14mm时开始通过血液或尿液来监测LH峰的出现使用促排卵药使用促排卵药LH峰监测当卵泡达到16-20mm可在1-2d当卵泡达到16-20mm可在1-2d后人工授精/如果采用药物则在卵泡18-20mm时注射HCG，1.5d后人工授精将筛选后的精细胞导入母体内人工授精一将筛选后的精细胞导入母体内人工授精后可用孕激素进行支持，黄体支持一人工授精后可用孕激素进行支持，人工授精后14-16d检测β-HCG人工授精后14-16d检测β-HCG，人工授精后5周采用B超确认妊娠案的不同，体外授精-胚胎移植主要有长方案和短方案两种，不同之处在于使用9/36做试管婴儿前，卵泡发育成熟，做试管婴儿前，卵泡发育成熟，这时取出卵细胞一般会把囊胚冷冻起来，先替患者调理子宫内膜1-2个月经周期，待内膜厚度合适的时候进行移植做试管婴儿的妇女在取卵周期通常存在黄体功能不足，需要应用膜促性腺激素进娠。在胚胎移植胎心搏动胚胎体外培养并移植取卵、取精妊娠的确定促排卵、胚胎体外培养并移植取卵、取精妊娠的确定即月经第21天开始用药，使体内促性腺激素处于低水平；月经第注射促卵泡发育超监测卵泡发育治疗，调节不同的激素，相互之间不存在完全的产品替代性，其中市场较大的是促类别药物名称治疗原理对比产品均价医保情况2016H1生产企业竞争格局ASTAPharmaAG（100%）（16%）、金赛（1%）（FSH）康和药业（4%）（HMG）10/36二孩政策叠加婴儿潮，辅助生殖市场迅速增长2015年10月全面放开二孩政策将对我国的生育率有推动的作用，辅助生殖市经过30年的计划生育政策，导致我国生育率急剧间，我们人口出生率从1987年的2.33%最低下降至2010年的1.19%，降幅接近一2000万迅速攀升到2400万—2500万，形成了一个长达6年左右的出生高峰，目前这图11：2010-2015年全球部分国家生育率比较210图12：我国人口出生率变化情况4000%根据国家统计局数据显示，自2001年试点双独二孩，到2013年的单独二孩政对生育率提高的增量没有贡献呢？我们认为全面二孩政策仍然会提高受益人群，而11/36图13：我国二孩以及二孩以上生育率有提升的趋势4.0%15-19岁20-24岁25-29岁30-34岁35-39岁40-44岁45-49岁年度年龄段总生育率（‰）一孩生育率（‰）二孩生育率（‰）三孩以上生育率（‰）200120-24岁88.8884.2425-29岁30-34岁28.5335-39岁40-44岁45-49岁0200520-24岁25-29岁56.8830.44.4230-34岁40.2226.894.2335-39岁40-44岁45-49岁201120-24岁66.5157.3425-29岁77.2351.7422.830-34岁40.8521.7735-39岁40-44岁45-49岁201520-24岁54.9640.1725-29岁74.3141.5528.830-34岁45.3125.424.9135-39岁4.6340-44岁12/36），27%22%35%27%47%49%56%75%59%37%38%27%22%23%4%4%4%4%数据来源：ReproductiveBiologyandEndocrinology、广发证券发展研究中心16%、20%、25%的35岁以下女性进行了ART手术，而我国53%为35岁以下妇女，这与我国普遍生育年龄低于发达国家有关。我国80年代末的婴儿潮到现在正好30岁左右，意味着我国将迎来一波生育高峰。那一波婴儿潮较平常增25%，意味着增加婴儿数量在300-500万人表4：各国生殖专家所报告的不同年龄组患者比例年龄段法国德国意大利西班牙英国美国41%33%20%35%35%53%25%39%42%44%49%35%35%28%37%26%21%27%4%数据来源：ReproductiveBiologyandEndocrinology、广发证券发展研究中心国际辅助生育技术监控委员会的研究显示，在1990年时，全球还只有大约万名试管婴儿，但是到2000年已增加到接近100万，到2007年则增加到250万人。底全球试管婴儿数量达到700万人。这也说明，以试管婴儿为代表的体外授精技术展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构达到432所，年均完成70万个周周期治疗费用大约是5000元。根据试管婴儿和人工授精测算，预计目前我国辅助生殖市场规模约为150亿元。13/362502000主要是排除一些不适合进行试管婴儿的疾病如传染性疾病和不适合女方怀孕的疾2502000病，这花费大约在2000-3000元。②试管婴儿的药物。试管婴儿是通过药物促排卵后取出女方的卵子的，所以一般要使用20-40支的促排卵药物，在加上前面使用的降调节药，总共需要9000-15000元。③试管婴儿的取卵、培养、移植费用，如有图15：全球累计出生的试管婴儿数量4002000全球试管婴儿累计数量（万例）250图17：我国医院试管婴儿的费用构成检查图16：我国辅助生殖市场规模预测250220220201420152016E2017E2018E图18：我国辅助生殖市场的划分项目人工授精AI试管婴儿IVF每周期治疗费用50003000032600002000300020%58%2015年市场规模根据辅助生殖的费用构成测算，辅助生殖药物的市场规模在60亿元左右，但实也可能使用黄体支持药物进行保胎。所以实际市场份额会比60亿元大，但主要应用还是在辅助生殖领域，因此我们预计实际市场规模在100亿元左右（不考虑瑞林类根据PDB数据显示，辅助生殖药物中份额较大的还是促排卵药物和14/36起刺激作用GnRH激动剂GnRH拮抗剂起阻断作用图19：样本医院辅助生殖药物历年的销售情况和市场份额起刺激作用GnRH激动剂GnRH拮抗剂起阻断作用降调节药物：开启辅助生殖周期的第一步降调节作为辅助生殖的第一步，可以更好的控制刺激周期，而且有助于预防早降调节药物的作用机理在辅助生殖领域，GnRH激动剂的主要产品是醋酸曲普瑞林，曲普瑞林是天然性腺激素（FSH和LH）的分泌，从而抑制睾丸或卵巢的功能，对动物进行研究提示另一作用机制：通过降低外周GnRH受体的敏感性产生直接的性腺抑制作卵泡的发育和成熟15/36超长方案（长效曲普瑞林）长方案短方案的正调作用，即GnRHa使用的早期（素<50pg/ml一般在注射本品后在GnRHa使用的后期（卵泡逐渐长大成熟巢对药物的反应并依此调整促排卵药物的使2009-2015年复合增长率15.6%，2016年有望突GnRH激动剂醋酸曲普瑞林醋酸曲普瑞林全球市场目前增长较为缓慢，2009-2015年CAGR仅有3.47%。400200040%20%20092010201120122013201420154.0销售金额同比增长率2010201120122013201420152016H116%14%12%10%8%6%4%2%16/36806080%4060%2040%020%806080%4060%2040%020%图23：2016H1样本医院醋酸曲普瑞林市场占比图24：金赛药业醋酸曲普瑞林样本医院收入（万元）销售收入同比增长率（%）球收入复合增长率仅3.5%，相比之下国内样本医院收入基本保持了稳定增长，增速定，也侧面反映出国内市场的增速处于非常良好的时期，无论是对国内企业还是国4002502000销售收入同比增长率201120122013201420152016H14%2%销售收入同比增长率201120122013201420152016H125%20%15%10%-5%厂家剂量16年中标价格（元）15年中标价格（元）重庆四川湖北天津福建四川上海湖北四川浙江3.75mg0.1mg*70.1mg辉凌3.75mg17/36ASTAPharmaAGBaxter(巴克斯特)201120122013201420152016H1GnRHASTAPharmaAGBaxter(巴克斯特)201120122013201420152016H1醋酸西曲瑞克的原研厂商是Baxter，市场主流产品也是Baxter的0.25mg的规格40销售收入同比增长率200920102011201220132014201540%25%20%-5%45004000250020000长效剂型是GnRH类药物的发展趋势在国内样本医院的两种方案的用药选择中长效曲普瑞林微球的销售占比稳定在效果，并增加药物的稳定性和患者依从性，目前已广泛应用于多肽、蛋白类药物制90%80%70%60%50%40%30%20%2010201120122013201420152016H118/36了注射用醋酸曲普瑞林微球制剂产品。图30：部分微球产品与原产品市场（百万美元）4,5004,0002,5002,0000善思达恒德芮达维思通200420052006200720082009201020112012201320142015瑞林类药物是指以促性腺激素释放激素结构为基础的一大类人工合成的多肽类宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。目前临床上的主要瑞林类药物丙瑞林缓释制剂产品。国内仅有北京博恩特药业和丽珠制药的仿制药获批。戈舍瑞适应症方面，三种瑞林类产品在治疗子宫内膜异位症、女性不孕不孕等领域均亮丙瑞林戈舍瑞林曲普瑞林19/36就三种产品的国外市场情况而言，亮丙瑞林与戈舍瑞林的高峰期出现在2005-入上亿元。曲普瑞林及戈舍瑞林则成为了市场的前两位，戈舍瑞林在2015年完成了本医院销售额都在2-3亿元左右，实际市场规模合计在4图31：三种瑞林全球市场销售收入（百万美元）亮丙瑞林戈舍瑞林曲普瑞林400200020112012201320142015图32：三种瑞林国内样本医院销售收入（亿元）亮丙瑞林戈舍瑞林曲普瑞林4.5432102010201120122013201420152016H1促排卵药物：促进卵泡发育以及诱导排卵的特点，给予足够支持所有卵泡发育的促卵泡生长素，打破它们的竞争，促使一批卵子发育成熟，避免这些卵子由于得不到足够的卵泡生长素而凋亡。原因症状（2）Kallman综合征（1）精神疾病或过度紧张（2）体重过轻或过重（1）垂体肿瘤是指卵泡发育未成熟或成熟后，卵泡未破裂而颗粒细胞即20/36进卵泡发育的阈值，并维持FSH水平在闽值以上一定时间，而卵泡的成熟主要依赖LH作用，需要LH水平达到一定峰值。促排卵药物均是通过直接或间接提高体内的FSH、LH水平而促进卵泡发育和成熟，且作用时点表9：常用促排卵药物比较克罗米芬尿促性素促卵泡激素促黄体激素绒促性素(诱导排卵)7-28d*75-225IU/天7-10d*75IU/d5000-10000IU130元或250元/75IU284元/75IU26元/5000IU等一系列的生理过程。对于女性，促卵泡激素的浓度对卵泡的发育，卵泡的成熟时素由于天然、价格低的特点仍将占据一部分市场空间。由于重组促卵泡激素在生产上更容易把控产品质量、国产重组类产品逐步推广和大医院偏向于使用重组类产品表10：尿促卵泡激素和重组促卵泡激素的优势对比药品类型安全性副作用疗效性商品名（厂家）上市时间（rhFSH）（纯度>99%，人尿蛋1995金赛恒（金赛药业）2015（uFSH）19862002201021/36图1：尿促卵泡激素的市场增速情况（亿元）2.5210.50100%80%60%40%20%0%-20%-40%图35：促卵泡激素市场整体增速情况6.005.004.003.002.001.000.005.605.645.605.684.393.963.373.032.4835%30%25%20%15%10%5%0%图34：重组促卵泡激素的市场增速情况（亿4.5 43.5 2.5 21.5 0.50重组促卵泡激素同比增长30%25%20%15%10%5%0%尿促卵泡素市场份额重组促卵泡激素市场份额100%80%60%40%20%0%图37：2015年促卵泡激素市场竞争格局默克丽珠集团默沙东其它9%57%23%57%22/36重组促卵泡激素主要生产厂家有默克、默沙东和金赛药业，在16年分别占据重卵泡激素的进一步推广，重组促卵泡激素能逐步实现国产化；尿促卵泡素主要由丽默克欧加农默沙东金赛药业80%60%40%20%0%201120122013201420152016H1表11：促卵泡激素的中标价格梳理厂家产品（75IU）16年中标价格（元）15年中标价格（元）14年中标价格（元）上海重庆福建浙江湖南福建湖南海南266254231-------270239239--270-278------225--260240263关于促卵泡素市场规模的测算：做辅助生殖的一般是偏高岭产妇，根据国家计生委统计目前我国25-45岁的妇女约有2亿，这个年龄段有生殖意愿的大概为50%，据此可以估算我国排卵障碍治疗潜在人群约300万，每年新增患者30表12：女性不孕的治疗方式对比治疗方式适应症患者人数（万人）患者比例-23/36克罗米芬作为抗雌激素克罗米芬促卵泡激素雌性激素促性腺激素释放激素促性腺激素垂体下丘脑促黄体生成素孕激素克罗米芬起抑制作用峰值为50亿元左右，其中促卵泡激素约为45亿元。目前促卵泡激素市克罗米芬作为抗雌激素克罗米芬促卵泡激素雌性激素促性腺激素释放激素促性腺激素垂体下丘脑促黄体生成素孕激素克罗米芬起抑制作用并促进卵巢性激素合成酶系统活性，增加性激素的合成和分泌，诱发垂发排卵；高剂量克罗米芬则明显抑制垂体促性腺激素的释放，对男性则有促进精子生成的作用。图2：克罗米芬作用原理图作为微弱雌激素卵泡的发育和成熟共5日。个别患者药量可达每天150mg时，才能排卵。克罗米芬的原研厂商是高特，市场产品主要剂型是片剂及胶囊，其中高特的片24/36图41：克罗米芬全球零售额（百万美元）406%304%0图43：CodalSynto克罗米芬0图42：克罗米芬国内样本医院市场份额（万元）0图44：2015年克罗米芬样本医院收入占比97%表13：克罗米芬的中标价格梳理厂家剂型16年中标价格（元）湖北江苏海南浙江28.5胶囊（20）45促黄体激素：雪兰诺独家品种促黄体激素α,又称重组人促黄体激素，与人体自然存在的促黄体激素25/36分泌性不孕症，但仅适用于卵巢能排卵、本身激素水平不足而卵泡不能发育成熟的图45：促黄体激素作用原理图FSHLH卵泡周期孕激素雌激素孕激素子宫内膜在市场规模方面，我国不孕人群超过5000万人图46：我国促黄体激素的市场空间促黄体激素理论市场空间促排药物实际市场空间其他促排药物理论市场空间国内市场上，促黄体激素药物由默克雪兰诺独家提供，药品名为重组人促黄体26/36雌激素促性腺激素雌激素促性腺激素201020112012重组人促黄体激素α,被美国FDA列为孤儿药，目前是默克雪兰诺独家产药品通用名剂型规格生产厂家中标价格2016年2015年2014年284.08249249287285尿促性素（HMG）为一种促性腺激素，主要含卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素发育，为排卵而准备成熟卵泡，常常同时给绒促性素以刺激排卵。经、无排卵所致的不孕症等。图47：尿促性素原理图促卵泡激素促卵泡激素27/36图47：2016年尿促性素市场竞争格局丽珠集团Ferring(辉凌)北方制药丰原制药人健药业图48：尿促性素样本医院销售收入及增长率0作为促第二代促排卵药物，尿促性素在治疗排卵障碍性不孕过程中及辅助生殖领域都发挥了重要作用。与同类产品只促卵泡激素和促黄体激素相比，尿促性素性尿促性素促卵泡激素促黄体激素FSH：LH=1：17-14d*1-2支/d7-28d*75-225IU/天7-10d*75IU/d130元或250元/75IU284元/75IU剂，但是纯度达到了重组单组分制剂的水平。目前，国内企业中丽珠集团率先发展28/36模拟LH峰诱发排卵刺激黄体发育表16：高纯度尿促性素申请注册情况模拟LH峰诱发排卵刺激黄体发育受理号药品名称申请类型企业名称状态任务类型厂家规格（以FSH效价计）16年中标价格15年中标价格（元）广东重庆四川湖北广东福建四川 ---图48：绒促性素作用原理图+29/36表15：绒促性素剂型比较药物通用名注射用绒促性素注射用人重组绒促性素250μg：0.5ml的上半年样本医院销售金额中，默克和丽珠总共占比达98%，其中默克占62%，丽珠制药36%；在2016年上半年样本医院销售数量中，默克和丽珠总共占比达91%，Merck(默克)Merck(默克)售额为6380万美元，国内样本医院销售额30/364004040销售金额(百万元)增长率40%表16：绒促性素部分省份招标价格梳理通用名厂家规格2016年招标价格江苏重庆湖北福建5000IU27.4325.6---2000IU---8---250μg/支--218.85价格高于尿源性绒促性素，产品盈利性更好，未来如果实现市场上尿源性绒促性素黄体支持药物：为试管婴儿保驾护航辅助生殖技术中的控制性超促排卵会影响黄体期的激素水平，导致黄体功能不殖技术的常规步骤之一。黄体支持药物的作用是维持黄体功能，使子宫内膜为胚胎黄体酮类药物是黄体支持最重要的激素类药物。全球调研问卷指出，黄体酮是31/36妊娠前促使子宫内膜由增生期向分泌期转化，为受精卵植入做好准备表17：四种类别黄体支持药物一览妊娠前促使子宫内膜由增生期向分泌期转化，为受精卵植入做好准备药物类别作用特点代表药物通过上调孕激素受体改善子宫内膜容受性；但黄GnRH-a通过刺激黄体颗粒细胞间接维持黄体功能，但对黄体酮：未受精卵着床做准备黄体酮（孕酮）是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，是维持早期妊娠唯一必需的激素。黄体酮类图54：黄体酮实现黄体支持原理黄体酮黄体酮妊娠后妊娠后.降低子宫平滑肌的兴奋性及敏感性，保持子宫肌层静止.使子宫颈口闭合，黏液减少并变稠，精子不易穿透.抑制输卵管肌节律收缩的振幅等，以保证受精卵及胎儿在子宫腔内安全生长.促进母-胎界面CD56+细胞分泌PIBF，促进母-胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥