炎性肌病合并肿瘤患者的临床特点

炎性肌病合并肿瘤患者的临床特点

皮肤炎（m）和多发炎（pm）是炎症最常见的类型。1916年就有皮肌炎合并胃腺癌的报道。炎性肌病合并恶性肿瘤的发病率是正常人群的5~7倍,国内外均有相关报道。为探讨DM或PM与恶性肿瘤的关系,对北京协和医院2007年至2012年收治的DM或PM患者的临床资料进行回顾性研究,结合中文文献报道的DM或PM合并肿瘤患者的临床资料进行分析,旨在提高对DM或PM合并恶性肿瘤临床特点的认识。这是中文报道中最为详尽的分析。对象和方法临床资料及转归资料入选病例为2007年1月至2012年9月于北京协和医院诊断DM或PM的住院病例。临床资料包括性别、年龄、临床症状(皮疹、肌无力等)、激酸肌酶(CK)最高值、自身抗体、肺部病变、合并肿瘤类型、治疗及转归。对2007至2008年DM或PM患者按照是否合并恶性肿瘤分为合并肿瘤组与未合并肿瘤组。重叠综合征的诊断DM或PM诊断符合Bohan和Peter标准。DM或PM患者如果同时符合其他结缔组织病的诊断标准,则诊断为重叠综合征。无肌病皮肌炎(amyopathicdermatomyositis,ADM)诊断标准是有特征性皮肌炎皮肤表现,病程大于6个月,没有近端肌无力的临床表现,血CK正常,肌电图和肌活检正常。两组病例随访资料比较临床数据应用SPSS13.0统计软件处理,计量资料进行描述性分析,率之间用四格表法、Fisher确切概率法比较。P<0.05有统计学意义。其中,2007年至2008年的患者随访资料相对完整,故用于进行合并肿瘤组与未合并肿瘤组比较统计;2009年至2012年患者资料仅用于描述性统计。文献发表情况以“肌炎”及“肿瘤”为检索词检索万方数据库中2002至2012年近10年收录发表的中文文献共44篇,包括2篇综述,其余均为个例报道或者病例分析。将以上文献中的病例结合本文病例,对性别、发病时间、肿瘤类型等进行描述性分析。结果一患者临床资料比较2007年至2012年DM或PM合并肿瘤患者共30例。2007年至2008年DM或PM患者105例(男31例,女74例),DM73例(69.5%),PM32例(30.5%);其中5例(4.8%)伴发恶性肿瘤,男0例,女5例,发病年龄(40~74)岁,平均年龄为(54.20±12.42)岁,较未合并肿瘤患者发病的平均年龄[(44.30±13.60)岁]高。2007年至2008年DM或PM合并肿瘤与同期未合并肿瘤患者临床特点比较2007年至2008年105例DM或PM患者中,合并肿瘤组5例,未合并肿瘤组100例。5例合并肿瘤患者中DM4例,PM0例,1例重叠综合征(皮肌炎、系统性红斑狼疮),炎性肌病的类型差异(P=0.320)无统计学意义。合并肿瘤组出现肺间质病变者少见,与未合并肿瘤组比较差异有显著性(P=0.022)(表1)。dm或pm同时诊断肿瘤的患者分布中文文献共报道DM或PM合并肿瘤患者664例。将以上文献中的病例结合本文病例,共694例,男性占52.88%,女性占47.12%,与DM或PM同时诊断肿瘤的患者占30.77%,肿瘤诊断晚于DM或PM的患者占53.85%,患者肿瘤类型最多的为鼻咽癌30.26%,其次为肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢肿瘤、肝癌、淋巴瘤等(表2)。6例患者先后或同时发现两种肿瘤,2例为卵巢癌合并乳腺癌,2例为甲状腺癌合并乳腺癌,1例为乳腺癌合并恶性黑色素瘤,1例为宫颈癌合并甲状腺癌。dm和pm的发病机制分析文献和本研究发现,合并肿瘤的炎性肌病患者年龄较未合并肿瘤者高。对年龄超过45岁的男性DM或PM患者应高度警惕有无合并恶性肿瘤。笔者复习的694例患者,其中34例性别不详,男349例,女311例,男女比例为1.12∶1。通常认为DM或PM患者女性多于男性,但合并肿瘤的患者男性多于女性,提示男性DM或PM患者的合并肿瘤的风险可能高于女性。检索PubMed,DM或PM患者恶性肿瘤发生率报道差异较大(4%~42%),较正常人群明显升高,伴发肿瘤的类型多种多样。目前认为,男性DM或PM患者肺癌、鼻咽癌发生率高,女性DM或PM患者乳腺癌、卵巢癌发生率较高。本统计结果显示,各种肿瘤均可发生,且有6例患者先后或同时发现两种肿瘤。炎性肌病合并肿瘤中常见的肿瘤类型,包括鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢肿瘤、肝癌、淋巴瘤、食道癌、直肠癌、结肠癌等,以鼻咽癌最多,但以上中文文献中包含来自广东的病例,肿瘤的种类有地域性差别,广东、湖南等鼻咽癌高发地区DM或PM患者合并鼻咽癌的发生率可能更高。部分耳鼻喉科医师建议将鼻内镜、纤维喉镜检查作为DM或PM患者的常规检查以提高肿瘤检出率。DM或PM合并肿瘤患者,肿瘤的发现时间通常在诊断DM或PM前后4年内,以1年内多见。本文统计发现,除肿瘤发生时间不详的57例,可用病例共637例中,肿瘤发生于DM或PM前98例(15.38%),同时发生196例(30.77%),肿瘤发生于DM或PM后343(53.85%)。肿瘤发生于DM或PM后最多,其次为同时发生。在诊断DM或PM时应积极筛查肿瘤,对于肿瘤阴性的患者应定期随诊筛查肿瘤,由于有DM或PM患者先后或同时合并两种或者两种以上的恶性肿瘤,故对于存在肿瘤的患者也应警惕多发肿瘤的可能。Buchbinder等报道,随着炎性肌病诊断时间的延长,肿瘤发生率与正常人群的差异逐渐缩小,但是5年之后肿瘤的发生率仍然高于正常人群。伴发肿瘤的炎性肌病以DM最常见,也可见于PM患者。Zantos等报道DM发生肿瘤的相对危险度为4.4,而PM为2.1。DM在诊断前后数年,发生肿瘤的危险性均有增加,而PM发生肿瘤的危险性仅在诊断后1~5年内有所升高。DM或PM合并恶性肿瘤的机制目前仍不十分明确,有多种理论的假设。(1)交叉免疫:肿瘤细胞恶变过程中出现新的具有免疫原性的大分子物质,人体在识别异己的过程中,针对这些新的大分子物质产生相应抗体,与皮肤、肌纤维、血管等发生交叉免疫反应,从而引起肌组织炎性反应。(2)副肿瘤综合征炎性肌病与肿瘤是一种病因的两方面表现,诱发肿瘤的环境可以同时诱发免疫反应。(3)基因图标:p53基因突变在DM并发恶性肿瘤中可能起到重要作用。(4)免疫缺陷:治疗炎性肌病的过程中,使用免疫抑制剂,损害了免疫系统的监视功能,免疫系统功能极度低下,降低了机体对肿瘤细胞的监视作用。DM与PM的发病机制存在差异,DM是一种补体介导的肌肉和皮肤疾病,首先损伤肌肉内毛细血管进而导致肌无力;PM则是T细胞功能紊乱导致的疾病,CD8+T细胞侵犯表达主要组织相容性复合体(MHC-I)类分子的肌纤维。DM或PM合并恶性肿瘤的交叉免疫理论认为,人体在识别异己的过程中产生抗体,与皮肤、肌纤维、血管等发生交叉免疫反应,与DM的发病机制更类似,故推测DM合并肿瘤的发生率较PM高可能与此相关。本文5例DM或PM伴发恶性肿瘤患者,其中4例为DM,1例为重叠综合征,并无PM患者,可见DM伴发恶性肿瘤者较PM多,但是统计分析显示,炎性肌病的类型差异(P=0.320)无统计学意义。关于DM或PM伴发恶性肿瘤患者系统损害情况,肺脏是DM或PM患者容易出现的受累器官,主要表现为肺间质病变。本研究结果显示DM或PM合并恶性肿瘤的5例患者均未发现肺间质病变,而同期未合并恶性肿瘤患者的100例中有55例存在肺间质病变,两者就肺间质病变发生率的差异有统计学意义(P=0.022)。可见DM或PM合并恶性肿瘤患者肺间质病变相对少见,这与文献报道一致。Grau等研究提示肺间质病变与肿瘤发生呈负相关。文献报道存在难治性皮疹、肌无力重、CK水平低,提示出现肿瘤的风险高,本研究未发现有临床表现或者辅助检查指标与肿瘤有相关性,这可能与样本量少有关。Chinoy等报道,自身抗体[抗Jo-1抗体、抗多发性肌炎硬皮病抗体(抗PM-Scl抗体)、抗U1核糖核蛋白抗体(抗U1-RNP抗体)、抗U3核糖核蛋白抗体(抗U3-RNP抗体)、抗KU抗体]对恶性肿瘤的阳性预测率为8.7%,阴性预测率为98.4%,说明自身抗体阴性的患者比阳性患者更易伴发恶性肿瘤。本文统计显示,合并肿瘤组与未合并肿瘤组相比,抗核抗体、抗Jo-1抗体差异均无统计学意义(P值分别为0.604、0.321),这可能与我们仅检测了抗Jo-1抗体有关。本文统计的5例DM或PM合并恶性肿瘤患者,2例患者住院期间死亡(40%)