开瑞坦资料课件

开瑞坦产品知识培训医学事务部内容概况根底知识和作用机制药理学根底临床应用和疗效平安性2概况根底知识和作用机制药理学根底临床应用和疗效平安性内容3开瑞坦全球上市25年，中国上市21年21年的临床使用经验4剂型5 片剂 糖浆规格: 6片/盒 60毫升/瓶零售价: 27.6元 42元生产地： 中国 比利时用量6 片剂

糖浆

(10mg/片)

(1mg:1ml)成人和12

每次一片(10mg) 每次二勺(10ml)

岁以上儿童

2-12岁: >30kg 每次一片(10mg) 每次二勺(10ml)

=<30kg 每次半片(5mg) 每次一勺(5ml)

每天一次6概况根底知识和作用机制药理学根底临床应用和疗效平安性内容78变态反响-定义变态反响又称过敏反响(hypersentitivity)过敏的一般解释：机体对某些药物或外界刺激的感受性不正常地增高的现象，如药物过敏/花粉过敏过于敏感(现代汉语词典，第5版)变态反响的医学解释：由变应原引起的机体异常免疫反响，结果导致组织炎症或器官功能障碍变态反响-分型I型 速发型变态反响 过敏性鼻炎、支气管哮喘荨麻疹 食物过敏 过敏性休克II型 细胞毒型变态反响 输血反响药物反响 移植排斥反响III型 免疫复合物型变态反响血清病肾小球肾炎系统性红斑狼疮IV型迟发型变态反响 结核菌素反响、肉芽肿 接触性皮炎何维主编.?医学免疫学?第二版.人民卫生出版社,2021.9变态反响-I型反响和组胺I型 速发型变态反响 过敏性鼻炎、支气管哮喘荨麻疹 食物过敏 过敏性休克组胺：主要来源：肥大细胞和嗜碱性粒细胞/大脑组胺能神经元/胃肠道功能：免疫防御觉醒、记忆和认知腺体分泌张罗等.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2005;12:61-4.10组胺受体-分类受体分布效应拮抗剂H1CNS神经元、平滑肌（血管/呼吸道/消化道）、血液细胞收缩平滑肌，增加腺体分泌扩张血管、增加通透性、水肿苯海拉明氯雷他定H2心房、房室结心室、窦房结胃壁细胞…增加收缩、减慢传导增加收缩、加快心率胃酸分泌...雷尼替丁西咪替丁H3突触前膜…抑制组胺合成和释放…氨砜拉嗪H4造血干细胞促进炎症反应氨砜拉嗪杨士杰主编.?药理学?第二版.人民卫生出版社,2021.11特非那定芬苯扎胺

抗胆碱作用

镇静作用

抗组胺作用氯苯那敏阿司咪唑阿伐斯汀西替利嗪氯雷他定199619371942197919882003地氯雷他定

依巴斯汀非索非那定2001抗炎作用左西替利嗪第一个抗组胺药酮替芬

苯海拉明

氮卓斯汀H1抗组胺药物12常用H1受体拮抗剂第一代（有中枢镇静作用）第二代（无中枢镇静作用）脘基胺类氯苯那敏（扑尔敏）阿伐斯汀哌嗪类羟嗪西替利嗪（仙特明）左西替利嗪（迪皿）哌啶类酮替芬阿扎他定氯雷他定（开瑞坦）地氯雷他定（恩理斯）咪唑斯汀（皿治林）非索非那定（莱多非）依巴斯汀（思金）氨基乙醇类苯海拉明、氯马斯汀吩噻嗪类异丙嗪（非那根）其他依匹斯汀氮卓斯汀（敏奇）F.Estele,etal.JAllergyClinImmunol.2021.13H1受体拮抗剂-第一代自从上个世纪四十年代问世以来得到广泛应用被认为是〞平安的〞作用不持久，需要一天内屡次服用受体选择性差，产生以下作用抗蕈毒碱样抗a-肾上腺素能抗5羟色胺容易通过血脑屏障，产生嗜睡、乏力，损害认知、记忆、精神运动功能某些药物在加大剂量情况下，如异丙嗪、溴苯那敏、苯海拉明可能与QT间期延长、心律失常有关ChurchMK,etal.Riskoffirst-generationH1-antihistamines:aGA2LENpositionpaper.Allergy2021;DOI:10.1111/j.1398-9995.2021.02325.x.1415SimonsFE,SimonsKJ.JAllergyClinImmunol.2021;128(6):1139-1150.第一代(旧)H1抗组胺药的潜在毒副作用清醒、认知、学习、记忆、精神运动能力中枢损害，伴或不伴镇静作用口干尿潴留窦性心动过速食欲体重头晕体位性低血压QT间期室性心律失常CNSH1受体M受体5-羟色胺受体α-肾上腺素受体心脏离子通道(IKr,INa,其他)H1受体拮抗剂-第一代16优点：循证医学证据强：有大量随机、对照、多中心临床研究疗效优越：高效抗组胺和抗炎症作用起效快：1小时左右快速起效维持时间24小时左右不易通过血脑屏障产生CNS不良反响受体选择性高，不易产生抗蕈毒碱、抗五羟色胺、抗a-肾上腺素能样作用缺点:特非那丁和阿司咪唑因心脏不良反响于1997年被美、欧、日本等国家撤市局部药物可出现轻度的困倦、嗜睡H1受体拮抗剂-第二代释放过敏介质☆

组胺☆脂类介质

(前列腺素D2，白三烯，PAF)☆细胞因子

(TNF-α，IL-1,4,5,6,GSF)☆

趋化因子

(NCF,ECF-A)活化的肥大细胞脱颗粒速发相反响(数分钟之内)☆毛细血管扩张通透性↑，水肿☆腺体分泌↑☆平滑肌收缩迟发相反响(2-8小时)☆鼻部病症鼻痒、鼻涕、鼻塞、喷嚏☆眼部病症流泪、眼痒、烧灼感☆皮肤病症皮疹、肿胀、瘙痒开瑞坦作用机制☆炎性细胞浸润17释放过敏介质☆

组胺☆脂类介质

(前列腺素D2，白三烯，PAF)☆细胞因子

(TNF-α，IL-1,4,5,6,GSF)☆

趋化因子

(NCF,ECF-A)活化的肥大细胞脱颗粒速发相反响(数分钟之内)迟发相反响(2-8小时)☆毛细血管扩张通透性↑，水肿☆腺体分泌↑☆平滑肌收缩☆炎性细胞浸润H1受体组胺拮抗剂☆鼻部病症鼻痒、鼻涕、鼻塞、喷嚏☆眼部病症流泪、眼痒、烧灼感☆皮肤病症皮疹、肿胀、瘙痒开瑞坦作用机制18释放过敏介质☆

组胺☆脂类介质

(前列腺素D2，白三烯，PAF)☆细胞因子

(TNF-α，IL-1,4,5,6,GSF)☆

趋化因子

(NCF,ECF-A)活化的肥大细胞脱颗粒速发相反响(数分钟之内)迟发相反响(2-8小时)☆毛细血管扩张通透性↑，水肿☆腺体分泌↑☆平滑肌收缩☆炎性细胞浸润H1受体组胺抑制抑制抑制抑制抑制拮抗剂☆鼻部病症鼻痒、鼻涕、鼻塞、喷嚏☆眼部病症流泪、眼痒、烧灼感☆皮肤病症皮疹、肿胀、瘙痒开瑞坦作用机制19概况根底知识和作用机制药理学根底临床应用和疗效平安性内容20分子结构氮他定的衍生物亲脂性弱、大分子结构

不易通过血脑屏障21药代动力学

吸收10mg单剂量时，1小时左右达血浆峰值浓度8-12小时达最大药物效应，持续作用达24小时以上在第5个服药日达血药稳态浓度几乎无药物蓄积作用(40mgqd*10天，Cmax没有明显变化)食物能推迟达峰时间，增加吸收量，但血药峰值浓度不变，不具临床意义开瑞坦处方药说明书.ProductMonograph-Clarityne.王侠生主编.皮肤科用药及其药理.复旦大学出版社,2006.22分布不易通过血脑屏障给药后48小时，乳汁中检测到的氯雷他定原形及其活性代谢产物为0.029%药代动力学开瑞坦处方药说明书.ProductMonograph-Clarityne.王侠生主编.皮肤科用药及其药理.复旦大学出版社,2006.23代谢代谢部位在肝脏，由P450酶系中的CYP3A4和CYP2D6酶代谢代谢物为去乙氧羰基氯雷他定〔DCL〕，具有抗组胺活性药代动力学开瑞坦处方药说明书.ProductMonograph-Clarityne.王侠生主编.皮肤科用药及其药理.复旦大学出版社,2006.24排泄82%以代谢物形式经尿、粪便在10天内均等排出(约1:1)半衰期：8.4小时〔7.8-11〕肝肾功能轻度受损时，代谢和排泄无明显影响药代动力学开瑞坦处方药说明书.ProductMonograph-Clarityne.王侠生主编.皮肤科用药及其药理.复旦大学出版社,2006.25特殊人群的使用对氯雷他定成分过敏者：禁用肝功能受损者：本品的去除率减少，应降低剂量怀孕妇女：无人类中的平安性数据，使用前咨询医生哺乳期妇女：平安性数据尚未建立，使用前咨询医生老年人：药代动力学在老年人和年轻人之间存在的微小差异不具临床显著性意义2岁以下儿童：平安性数据尚未建立，遵医嘱与酒精同时服用：根据精神运动试验说明无药力相加作用同时使用酮康唑、红霉素、西咪替丁使氯雷他定血药浓度升高，但没有临床表现的明显改变(包括EKG)开瑞坦处方药说明书.ProductMonograph-Clarityne.王侠生主编.皮肤科用药及其药理.复旦大学出版社,2006.26药效学药效学特性临床利益受体结合特性对外周H1受体有高度的特异性，而对中枢H1受体的亲和力低不因合并使用酒精、安定药物等而增加它们的中枢镇静作用无明显的中枢镇静作用，不影响患者的工作和学习对乙酰胆碱受体无作用无口干、尿潴留、血压下降等作用青光眼和前列腺肥大的患者不受限对

--肾上腺素能受体无作用无外周血管扩张作用，不会引起低血压抗组胺活性口服后1小时左右达血药浓度峰值起效快、病人迅速缓解症状病人服用依从性增加作用可维持18—24小时一天服用一次，方便病人服用12周，未见快速耐受现象长期服用，疗效不会降低2730分钟快速起效30分钟78％的病人病症开始消退，45分钟100％病人病症开始消退。204060801001020304050症状开始消退的病人（％）分钟开瑞坦10mg/日n＝3241例中-重度季节性过敏性鼻炎患者，31例给予氯雷他定10mgod，10例给予氯雷他定20mgod治疗5天。RomanLS.Onsetofactionofloratadineinseasonalallergicrhinitis.Today'sTherapeuticTrends.1988;6(2):19-27.28F.EstelleR.Simons,etal.JALLERGYCLINIMMUNOL1990;86:540-7.作用持久小时小时风团面积(cm2)水肿面积(cm2)**********////由20位健康受试者参加的随机、双盲、单剂量、交叉研究。在不同时间点观察不同药物对组胺诱导产生皮肤风团和红斑的抑制作用。*P<0.01*P<0.01氯雷他定对皮肤风团和水肿的抑制作用持续24小时2930无快速耐受aaaaaaaaaa********20位AR稳定期患者随机接受氯雷他定(10mg,QD)或抚慰剂。分别在治疗前、治疗后7、28、56、84天进行皮肤点刺试验了解药物对过敏原提取液和组胺诱导的皮肤风团和红斑的抑制作用。*P<0.01*P<0.01氯雷他定组对组胺诱导的风团和红斑的抑制作用：在第7天随访时显示统计学差异，在第28天随访时作用最明显。此抑制作用持续至第84天J.Bousquet,etal.JALLERGYCLINIMMUNOL.1990;86:248-53.开瑞坦概况根底知识和作用机制药理学根底临床应用和疗效平安性内容31临床应用和疗效过敏性鼻炎慢性荨麻疹及其它过敏性皮肤病其他32

流涕鼻塞喷嚏鼻耳腭喉部痒感

眼痒流泪红肿

病症评分较基线的改变--第二天HaroldB,etal.AllergyAsthmaProc.2021;29:1-00.季节性过敏性鼻炎针对美国25个医疗中心开展的随机、抚慰剂对照、双盲研究的回忆性分析，评估第二代抗组胺药对早期季节性过敏性鼻炎〔SAR〕病症缓解情况，共计835例病史不小于2年的SAR患者，随机接受氯雷他定每天10mg，非索非那定60mg，每天两次或抚慰剂进行治疗，为期7天。每天用药前记录5种SAR病症的严重程度〔0-3级〕。氯雷他定治疗季节性过敏性鼻炎，患者第二日病症评分较基线显著改善，且优于非索非那定33L.Frolund,etal.Allergy.1990;45:254-61.鼻部病症评分眼部病症评分和抚慰剂相比，氯雷他定和氯马斯汀在整个治疗期间明显改善PAR患者的鼻部、眼部病症(*P<0.05)和氯马斯汀相比，氯雷他定更快缓解病症(#P<0.05)******#常年性过敏性鼻炎一项多中心，随机、双盲、抚慰剂对照试验，纳入130名常年性过敏性鼻炎〔PAR〕患者，随机分为3组，分别接受氯雷他定、氯马斯汀和抚慰剂治疗21天34Yao-HsuYang,etal.AsianPacificJournalofAllergyandImmunology.2001;19:171-5.一项为期3周的双盲、抚慰剂对照、平行、随机研究，评估了氯雷他定糖浆治疗3-12岁过敏性鼻炎儿童的疗效和平安性。46名过敏性鼻炎患儿随机分成两组，分别接受氯雷他定糖浆(n=22)每天5mg或10mg，或抚慰剂(n=24)。于第7天、21天评估患儿5种过敏病症的总体病症评分。氯雷他定糖浆有效缓解小儿季节性过敏性鼻炎病症儿童季节过敏性鼻炎35GuerraL,etal.JEurAcadDermatolVenereol,3(1994)148-152一项随机、双盲、抚慰剂对照研究，比较氯雷他定和西替利嗪治疗慢性荨麻疹的疗效，研究纳入116名慢性荨麻疹患者，分别接受氯雷他定10mg/天、西替利嗪10mg/天和抚慰剂，治疗28天，于第3天、7天和14天评估患者瘙痒、红斑等病症。氯雷他定治疗慢性荨麻疹，起效迅速、作用持久，优于西替利嗪慢性荨麻疹36地氯雷他定和氯雷他定治疗慢性荨麻疹疗效相当多中心、双盲、双模拟阳性对照临床实验：入选18-65岁慢性荨麻疹患者，随机分为地氯(n=108)5mg和氯雷他定(n=109)10mg，均每天一次服用28天。观察者治疗前和治疗后7、14、28天的病症积分、疗效指数和不良反响郝飞等.地洛他定和氯雷他定治疗慢性特发性荨麻疹多中心双盲对照临床试验.中国皮肤性病学杂志.2003;17:233-慢性荨麻疹P=0.53P=0.64P=0.2537枸地氯雷他定和氯雷他定治疗慢性荨麻疹疗效相当一项随机、对照研究：入选16-65岁慢性荨麻疹患者，随机分为枸地氯(n=61)8.8mg和氯雷他定(n=61)10mg，均每天一次服用28天。观察者治疗前和治疗后7、14、28天的临床表现，记录受试者的风团、瘙痒，评估患者病情的严重性和对治疗的应答情况P>0.05,无统计学差异王宗明,杨雄波.枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹疗效和平安性的临床研究.重庆医学.2021;42:1401-3病症评分慢性荨麻疹38变应性鼻炎伴变应性哮喘多中心、随机、双盲、抚慰剂对照67位轻、中度变应性哮喘伴变应性鼻炎患者随机分为两组治疗组〔n=34〕：氯雷他定联用吸入糖皮质激素对照组〔n=33〕：抚慰剂联用吸入糖皮质激素两组均按需吸入ß2受体冲动剂，疗程3-6个月〔平均5个月〕观察变应性鼻炎发作天数、哮喘病症评分等指标何为群等.中华结核和呼吸杂志.2003;26:157-60.39鼻炎发作天数〔天/周〕4.01.94.03.5P<0.001P<0.001在低剂量吸入糖皮质激素的根底上联用氯雷他定减少变应性鼻炎发作天数变应性鼻炎伴变应性哮喘何为群等.中华结核和呼吸杂志.2003;26:157-60.40在低剂量吸入糖皮质激素的根底上联用氯雷他定减少ß2受体冲动剂用量变应性鼻炎伴变应性哮喘P<0.001按需使用ß2受体冲动剂〔喷/周〕何为群等.中华结核和呼吸杂志.2003;26:157-60.41哮喘症状评分（分/周）P<0.0014.82.44.63.1在低剂量吸入糖皮质激素的根底上联用氯雷他定降低哮喘病症评分可能机制：拮抗组胺、抗炎作用、控制变应性鼻炎变应性鼻炎伴变应性哮喘何为群等.中华结核和呼吸杂志.2003;26:157-60.42内容开瑞坦概况根底知识和作用机制药理学根底临床应用和疗效平安性43平安性

无明显中枢镇静作用

无明显药物配伍禁忌

无明显心脏毒性作用44组胺和中枢神经系统的H1受体作用，调节睡眠/觉醒、认知、记忆等功能H1受体拮抗剂对中枢神经系统的副作用：嗜睡作用、影响神经运动和认知功能认知功能注意力、学习和记忆能力嗜睡作用生理性睡眠或昏睡神经运动功能大脑与运动效应器的整和能力平安性--中枢神经系统作用F.EstelleR.Simons.AdvancesinH1-Antihistamines.NEnglJMed2004;351:2203-17.45以下情况不宜使用具镇静作用的抗组胺药需高度集中注意力工作的人〔驾驶员、飞行员、精密仪器操作者等)老年患者，儿童患者 已经使用中枢神经镇静药需夜间工作的人对镇静药物，特别敏感的人AntihistamineUpdateConsensusConference,Apr.1996sponsoredbytheUniversityofMassachusettsMedicalSchool平安性--中枢神经系统作用46判断某个抗H1组胺药是否具有中枢镇静作用〔non-sedating)需要提供三个方面的依据脑部组胺H1受体结合率：正电子发射断层扫描〔PET〕检测主观报告：是否嗜睡 客观报告：认知和精神运动功能测试S.T.Holgate,etal.ClinExpAllergy2003;33:1305–1324.平安性--中枢神经系统作用4748脑部H1受体结合率%KuboN,etal.Hum.PsychopharmacolClinExp2021;26:133–139AR患者分别服用10mg氯雷他定和2mg氯苯那敏，前者脑部H1受体结合率仅为11.7%氯雷他定vs氯苯那敏氯雷他定vs抚慰剂平安性--中枢神经系统作用表1≥12岁以上AR患者中的嗜睡副反响发生情况表2≥12岁以上慢性荨麻疹患者中的嗜睡副反响发生情况开瑞坦的嗜睡发生率和抚慰剂相似Dataonfiles.平安性--中枢神经系统作用49人数事件数发生率*氯雷他定9308152.6阿伐斯汀7863357.9非索非那定16638213.1西替利嗪9554538.5*一个月中1000个病人中的发生率服药后第一个月中镇静作用的发生率Mannetal.BMJ.2000;320:1184-7.英国药物平安研究中心调查平安性--中枢神经系统作用50服药后第一个月中发生镇静作用的比值比(OddsRatio)13.5*0.62.8**P<0.001服用氯雷他定发生镇静作用的风险显著小于西替利嗪和阿伐斯汀Mannetal.BMJ.2000;320:1184-7.平安性--中枢神经系统作用51侧移偏差速度偏差西替利嗪影响驾驶测试中的侧移偏差和速度偏差(P<0.02)氯雷他定没有影响驾驶测试J.G.Ramaekers,etal.EurJClinPharmacol.1992;42:363-9.平安性--中枢神经系统作用5253智能测试中：西替利嗪：显著影响分散的注意力和选择反响时间(P<0.01)氯雷他定:未见这种作用(P>0.05)J.G.Ramaekers,etal.EurJClinPharmacol.1992;42:363-9.平安性--中枢神经系统作用服用氯雷他定后，SAR患者的学习认识能力和健康组无明显差异CLEARstudy.针对101例健康者和200例季节性过敏性鼻炎患者为期5天的多中心、双盲、平行、抚慰剂对照研究。*和健康组相比，差异有统计学意义计算能力和记忆反响速度和记忆P=0.22*P=0.04P=0.23*P=0.04平安性--中枢神经系统作用54美国航空署(FAA)对飞行员使用抗组胺药的规定氯雷他定、地氯雷他定和非索非那定在经过试用期后，病症控制的同时无不良反响可被在飞行过程中使用55双通道代谢氯雷他定P450CYP3A4P450CYP2D6平安性--药物相互作用当同时使用能抑制CYP3A4的药物〔如酮康唑、西咪替丁、红霉素〕时，可通过CYP2D6代谢JBartra,etal.JInvestigAllergolClinImmunol2006;16:29-36.MelvinD,etal.CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS.1995;58:269-278.56过量服用 阻滞心脏钾离子通道肝功能不良 血药浓度升高 心室复极延缓药物相互作用QT时间延长