心衰诊治指南与药物治疗

中国心力衰竭诊疗和治疗指南（简称新指南）己颁布，全文近5千字，内容丰富，反映了该领域的新进展，适合我国临床医师应用。本文就新指南中慢性心力衰竭（心衰）的药品治疗进行解读，涉及收缩性心衰和舒张性心衰。这两种慢性心衰在新指南中分别采用国际上较为通用的名称，即左心室射血分数减少性心力衰竭（HFREF）和左心室射血分数保存性心力衰竭（HFPEF）。一、药品治疗的当代理念治疗心衰的传统办法重要是强心、利尿和扩血管，以改善血流动力学状态。近研究已证明心衰的发生和发展重要源于神经内分泌特别是肾素——血管紧张素——醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的长久持续性过分激活，造成心肌重构，后者反过来又进一步激活神经内分泌系统，造成恶性循环。心肌重构引发心脏扩大、心功效下降，发生心衰，并最后进展至终末期心衰阶段。因此，当代心衰治疗着重于应用阻断RAAS和交感神经系统的药品。近期又有一种新的理念出现出来，即在原则抗心衰治疗基础上减少心率治疗能够明显提高疗效（SHIFT实验，），由此单纯减少心率的药品也开始进入心衰解决方案。二、慢性收缩性心衰的基本治疗药品慢性收缩性心衰的基本治疗药品可分为两大类，即改善症状但能够长久维持使用的药品（利尿剂和地高辛），以及能够改善预后的药品。后者重要有RAAS阻滞剂如血管紧张素转换酶克制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），醛固酮拮抗剂，β受体阻滞剂为交感神经系统阻滞剂，这两类均为神经内分泌阻断剂。另外，尚有伊伐布雷定为窦房结起搏电流（If）克制剂，其即使列为改善预后的药品，但尚有争议，临床实验证据还不够充足。三、慢性收缩性心衰药品治疗的环节和途径慢性收缩性心衰药品治疗分五步进行：1.伴液体滞留患者先应用利尿剂；2.继以ACEI或β受体阻滞剂；3.尽快使两药联用，形成“黄金伙伴”；4.无禁忌证患者可再加用醛固酮拮抗剂；5.形成“金三角”。如果这3种药已达循证剂量，患者仍有症状或效果不够满意，且窦性心律，静息心率＞70次/分，LVEF<35%，可再加用伊伐布雷定（图1）。四、ACEI和β受体阻滞剂ACEI和β受体阻滞剂均为慢性心衰治疗的基石，合用于全部伴症状（NYHAⅡ——Ⅳ级）收缩性心衰患者，均能减少心衰患者的全因死亡率。应从小剂量开始，逐步递增，直至达成目的剂量，且必须终身应用。ACEI和β受体阻滞剂何时开始使用？过去主张先用利尿剂，待液体滞留消除才开始加用这两种药品。但这样做可能会推迟ACEI和/或β受体阻滞剂这两种改善预后药品开始应用的时间。因此新指南建议，对于轻至中度水肿，特别住院可作亲密观察的心衰患者，两者可与利尿剂同时使用。对于明显和严重水肿的心衰患者，还是应待利尿剂充足发挥作用，水肿消除或明显消退，血流动力学状态较为稳定后再开始应用ACEI和/或β受体阻滞剂，这样做较为稳妥。ACEI和β受体阻滞剂孰先使用？新指南提出，哪一种先用均能够。临床医师可根据患者状况酌定。为避免影响血压，两者普通不同时加用，在一种药用至小至中档度剂量，且血压稳定状况下，便可加用另一种药。然后两者交替递加剂量，直至达成目的剂量或最大耐受剂量。五、醛固酮拮抗剂这类药传统上仅用于NYHAⅢ——Ⅳ级患者。EMPHASES-HF实验证明NYHAⅡ级患者也能够从中获益，使该药成为ACEI、β受体阻滞剂后又一种能够应用于全部伴症状心衰患者，并可改善预后的药品。同时也成为ACEI、β受体阻滞剂之后加用药品的必然和唯一的选择。临床研究证明该类药的临床应用，涉及与ACEI合用是安全的。并且，该药还证明能够减少慢性心衰心脏性猝死发生率，而心衰患者猝死是很常见的。如此良好的效果，终于使醛固酮拮抗剂成为与ACEI、β受体阻滞剂同样不可或缺的心衰治疗药品。心衰基本治疗方案也从“黄金伙伴”转变为“金三角”。应用办法：小剂量开始，逐步加量。依普利酮12.5——25mgqd或螺内酯10——20mgqd。另外，应当尽早形成“金三角”。这3种药均能减少心衰的病死率；β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂两者都可减少心脏性猝死率。金三角的出现是慢性心衰治疗的重要进步。但也要认识到这3药合用的风险：三者均可减少血压；ACEI和醛固酮拮抗剂两者的不良反映如血钾水平升高、血肌酐升高，甚至肾功效损害等能够相叠加。故需亲密观察和小剂量开始逐步递增剂量，同一天多个药品应用的时间也能够叉开。六、ARB这类药在血管紧张素Ⅱ与其受体相结合的水平上阻断RAAS的作用。近十数年所做的ARB治疗慢性心衰的研究，大多获得阳性成果，但也并未证明ARB疗效优于ACEI。新指南规定先应用ACEI，不能耐受ACEI的患者能够改用ARB，这样的建议是合理的。这两类药在心衰治疗中应用的先后次序是历史决定的。ACEI问世以及开展的证明其有效的临床研究均早于ARB十数年，因而后来ARB治疗心衰的临床研究均必须在应用ACEI的基础上进行，除非患者不能耐受ACEI。换言之，ARB对心衰有益的证据均来自不能耐受ACEI的患者，或来自基础治疗涉及ACEI（事实上是这两种药合用）的患者。ARB的优点是不良反映少，患者耐受性好，适合长久应用，能够预期其应用会日趋增加。新指南着重推荐有较充足循证证据的ARB即缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦3种。ARB也与ACEI同样，需用至目的剂量或最大耐受剂量。晚近发表的HEEAL研究也证明ARB较大剂量（氯沙坦150mg/d）明显优于小剂量（氯沙坦50mg/d）。七、伊伐布雷定该药用于心衰的推荐重要基于SHIFT实验提供的证据。在涉及利尿剂和金三角的基础治疗下，该药的加用使心衰患者心率减少8——11次/分，而心血管死亡和因心衰住院率较安慰剂对照组明显减少18％。各个亚构成果与总体成果完全一致。在近十数年心衰的临床研究中出现这样明确的阳性成果并不多见。伊伐布雷定是迄今唯一的一种单纯减少心率药品，并未发现其对心血管系统和心脏功效含有其它影响。因而这一研究成果也提示了一种新的理念，即单纯减少心率治疗对慢性心衰患者可能有益。应用办法：起始剂量2.5mg，2次/日，最大剂量7.5mg，2次/日，根据心率调节用量，静息心率控制在60次/分左右，不适宜低于55次/分。不良反映有心动过缓，光幻症，视力含糊，心悸、胃肠道反映等，均少见。八、利尿剂有或曾有过液体潴留的全部心衰患者，均应予以利尿剂治疗（Ⅰ类，C级）。从小剂量开始，可酌情增加剂量，体重每日减轻0.5——1.0kg为宜，直至液体潴留消失，病情控制后以最小有效剂量长久维持，每日体重的变化是最可靠的监测指标。首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米，合用于有明显液体潴留或伴有肾功效受损的患者。这类药含有良好的量效关系，原则上剂量可不受限制，但长久使用大剂量并不能使患者获益，反而可明显增加利尿剂的多个不良反映。故现在倾向于推荐使用一种中档度的适宜剂量，如呋塞米80——100mg/d。噻嗪类利尿剂仅合用于有轻度液体潴留或伴有高血压的患者。新型利尿剂托伐普坦系血管加压素V2受体拮抗剂，其特点是排水不排钠，重要合用于常规利尿剂抵抗和顽固性水肿、伴肾功效损害、低钠血症患者。利尿剂的重要不良反映是电解质紊乱（低血钾、低血钠、低血镁、稀释性低钠血症等）和血容量局限性。电解质紊乱可诱发严重的室性心律失常，甚至死亡。血容量局限性和血液浓缩会造成低血压和重要脏器的低灌注状态，肾脏的长久或急性严重的低灌注可造成肾功效减退，甚至肾功效衰竭。九、地高辛洋地黄类药品中只有地高辛开展过心衰治疗的临床实验，长久应用可减少心衰恶化的住院率，治疗中如撤除已使用的地高辛，反而会造成病情恶化，但该药并不能减少患者的全因死亡率。已用利尿剂、ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，而仍持续有症状的患者可加用地高辛（Ⅱa类，B级）。LVEF≤45％，伴有快速心室率的房颤患者尤为适合。基础血压偏低的患者可考虑早期与利尿剂、ACEI等合用。普通剂量为0.125——0.25mg/d，老年或肾功效受损者剂量减半。十、其它药品中药治疗：新指南提到中药治疗心衰获得的初步成绩，并激励作进一步的努力。其中，芪苈强心胶囊所做的研究发表在JACC上，得到国际上的承认。但该研究采用替代终点而非临床终点事件，还需要做更多的验证。由于中药对心衰疗效的证据尚不充足，新指南并未作出推荐，但并不排斥各地医师根据自己的经验和研究，选择应用有一定临床疗效的中药，作为心衰的辅助治疗。能量代谢药品：近几年的研究涉及荟萃分析证明曲美他嗪、左卡尼汀、辅酶Q10等能够改善症状，提高心脏功效，甚至还可能改善临床结局，新指南认为这一类药治疗心衰可能很有前景，值得进一步探索。但现有的研究样本量小，缺少前瞻性随机对照研究，因而证据强度不够，还不能推荐应用。但对于心衰并发冠心病或病由于冠心病患者，这类药品对冠心病的疗效已得到证明能够应用。十一、慢性舒张性心衰的解决新指南更新了诊疗原则，诊疗舒张性心衰应涉及下列内容：1.有典型的心衰症状（如气急）及体征（如水肿，多见于下肢足背和/或胫骨前区域）；2.心脏（重要是左室）未见增大，LVEF≥45％；3.有心脏的构造性变化（如左室肥厚、左房增大）和/或超声心动图上有舒张功效障碍征象；4.符合该病流行病学特性：多见于老年、女性、有高血压病史或心衰的病由于高血压，往往伴糖尿病、肥胖、房颤等；5.心衰的生物学标志物B型利钠肽和/或N末端B型利钠肽原（BNP/NTproBNP）轻至中度升高，或最少在“灰区值”之间。本病的治疗仍是临床上的一大难题，且近几年该领域进展不大。那些在慢性收缩性心衰中证明有效并推荐的药品如ACEI、β受体阻滞剂等并未显示对本病也同样有效。简言之，迄今尚未有一类药品能够改善舒张性心衰的预后。现在较为普遍接受的治疗方案涉及下列要点：1.缓和症状：重要应用利尿剂消除液体潴留、减少心室容量和左心室的舒张负荷。利尿剂的起始剂量宜小，由于舒张容量微小变化，可引发压力和心脏搏出量的巨大变化，并造成低血压的发生；2.主动治疗基础疾病：（1）减少血压极为重要，不仅合用于原有高血压的患者，也适合基础血压并不高的患者，其目的水平为≤130/80mmHg。（2）如伴心肌缺血或心力衰竭由冠心病所致，除药品治疗的ABCD方案外，应主动考虑作冠脉血运重建术，视具体状况选择冠脉旁路移植术或PCI术；3．有效控制多个合并症：（1）要主动解决伴快速心室率的心房颤动。一是尽量转复为窦性节律并长久维持。药品选择胺碘酮为首选，该药在心衰时能够使用，不会诱发或加重心衰。二是对于无法转复和长久维持窦律的患者