经导管主动脉瓣植入治疗的适应症

经导管主动脉瓣植入治疗的适应症（完整版）主动脉瓣狭窄（AorticStenosis，AS）是老年人群中常见的心脏瓣膜病，据国外文献的报道，65岁以上人群中发病率约为2－7％[1]。当其逐步进展并产生对应症状（胸痛/呼吸困难/晕厥）后，若不经治疗，约有50％的患者在两年内死亡[2,3]。长久以来，外科主动脉瓣置换术（SurgicalAorticValveReplacement，SAVR）为AS的原则治疗方式。然而，最少1/3的患者因其高龄、合并症、存在手术禁忌等因素无法进行SAVR[4]。而对于这一类患者来说，内科保守治疗方式仅能临时改善其症状而不能缓和疾病进展并改善预后。，法国的Cribier医生及其同事成功在人体初次实施经导管主动脉瓣植入术（TranscatheterAorticValveImplantation，TAVI），为这类患者带来了一种新的治疗选择。在过去的10余年中，随着经验的积累和技术的改善，越来越多的患者能够从该治疗手段中获益。随着新的临床证据不停涌现，TAVI合用人群还在不停扩展。本文将结合现存指南以及最新的临床研究证据对TAVI技术的适应症进行探讨。一、TAVI在不同外科手术风险人群中的应用（一）外科手术极高危（手术禁忌）和高危患者含有里程碑意义的PARTNERI研究证明在外科极高危AS患者中TAVI明显优于保守治疗[5]，而在高危AS患者中TAVI不劣于SAVR[6]，五年随访成果显示，TAVI在长久效果和耐久性方面同样不劣于SAVR[7]。随即，美国CoreValve高风险研究进一步显示，在高危AS患者中，TAVI优于SAVR，1年全因死亡率明显较低（14.2％vs19.1％;P=0.04）[8]，并且该优越性在2年随访结束时保持不变

[9]。因此，在最新的美国心脏病学会/美国心脏协会（AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation，ACC/AHA）瓣膜病管理指南中，对于极高危和高危患者，TAVI都是I类推荐（A级证据）[10]。（二）外科手术中危患者随着TAVI技术在手术高危的患者中显示出良好的效果，越来越多的研究开始探索TAVI能否应用于外科手术中危的患者当中。PARTNERⅡA研究纳入了2032例手术中危AS患者（平均STS评分5.8％），随机分为两组，分别进行SAVR和TAVI治疗，2年随访成果显示两组之间全因死亡和致残性卒中复合终点发生风险无明显差别(TAVI：HR0.89,95％CI0.73－1.09,P=0.25)。而亚组分析更显示经股动脉TAVI在上述终点事件方面优于SAVR(HR0.79,95％CI0.62－1.00,P=0.05)[11]。基于上述研究成果，ACC/AHA指南认为对于外科手术中危AS患者，TAVI是SAVR的合理替代治疗方案（Ⅱa类推荐，BR级证据）。这也是TAVI作为外科中危AS患者的可选治疗方式初次被写入ACC/AHA指南中。随即公布的另一项重磅研究——SURTAVI同样显示，在中危AS患者中，TAVI组与SAVR组相比，2年死亡和致残性卒中复合终点的发生风险相称，且TAVI组（使用自扩张式CoreValve）血流动力学优于SAVR组（平均跨瓣压差更低，有效瓣口面积更大）[12]。但是这项研究公布于ACC/AHA指南公布之后，否则TAVI在中危患者中的推荐级别可能会更高。（三）外科手术低危患者TAVI现已成为外科极高危、高危和中危AS患者的原则治疗方式。在低危AS患者中，TAVI可能同样不劣于甚至优于SAVR。NOTION研究是现在唯一一项已经完毕的比较TAVI和SAVR在低危AS患者中相对效果的随机对照实验。该研究纳入了280例手术风险较低的AS患者，患者平均STS评分为3.0％，其中81.8％STS评分＜4％。成果显示TAVI组与SAVR组之间的1年死亡率无明显差别(4.9％vs7.5％;P=0.38)[13]。现在NOTION2研究正在进行，预计将纳入992例年纪≤75岁的低危患者，并按1：1的比例随机分派至TAVI组或SAVR组。由于纳入了相对年轻的患者，该研究将有助于评定TAVI的长久效果及瓣膜耐久性。近期公布的一项前瞻性多中心非随机对照研究成果显示，在200例接受TAVI治疗的低危AS患者中，30天死亡率和住院期间脑卒中发生率均为零（同期在参加研究的中心接受SAVR治疗的低危AS患者，30天死亡率和住院期间脑卒中发生率分别为1.7％和0.6％），提示在低危AS患者中，TAVI含有优秀的临床效果[14]。现在，2项大规模的随机对照实验（预计各纳入约1300例外科手术低患者）正在进行，即PARTNERⅢ和Medtronic低风险TAVI研究。这些研究的成果有望为TAVI在外科手术低危的AS患者中的应用提供进一步的证据支持，并促使指南将TAVI的推荐适应证扩大至该类患者。二、TAVI在特殊人群中的应用（一）外科生物瓣退化近年来，SAVR中生物瓣的使用比例逐年上升。然而，由于生物瓣的耐久性有限，生物瓣衰败人群有所增加。再次开胸手术始终以来是这一类患者的原则治疗方式，然而再次开胸手术含有较高的风险，特别对于高龄患者。经导管主动脉瓣瓣中瓣治疗有但愿成为一种较好的替代治疗方案。现在有关瓣中瓣最大型的临床研究是Dvir等牵头的全球瓣中瓣注册研究。该研究纳入了从至共459例行瓣中瓣治疗的患者，成果显示术后30天35例患者(7.6％)死亡，8例发生严重卒中（1.7％），余下存活患者中有313例（92.6％）心功效明显改善。1年死亡率为16.8％，其危险因素涉及较小的外科生物瓣(≤21mm;HR：2.04;95％CI,1.14－3.67;P=0.02)以及基线外科生物瓣狭窄(vs反流，HR：3.07;95％CI,1.33－7.08;P=0.008)[15]。另一项较大型的研究为Webb及其同事所公布的PARTNERⅡ瓣中瓣注册研究。该研究再次显示出TAVI用于治疗外科生物瓣衰败的有效性。该研究纳入365例手术高危外科生物瓣衰败患者，总体平均年纪为78.9岁，平均STS评分为9.1％。成果显示30天和1年全因死亡率分别为2.7％和12.4％。术后一年随访成果显示，平均跨瓣压差为17.6mmHg，有效瓣口面积1.16cm2，轻度以上瓣周漏发生率为1.9％

[16]。总体上，经导管瓣中瓣植入治疗人工生物瓣衰败的安全性和临床效果良好，因此美国FDA在即已同意将MedtronicCoreValve系统用于TAVI瓣中瓣（治疗人工生物主动脉瓣衰败），并于年同意EdwardsSAPIEN3瓣膜用于主动脉瓣瓣中瓣和经导管二尖瓣瓣中瓣（治疗人工生物主动脉瓣和二尖瓣衰败）。的ACC/AHA指南初次指出，对于症状严重的外科生物瓣衰败的患者，经心脏团体评定后手术风险较高以及不能手术并且治疗后有望改善其症状的状况下，瓣中瓣治疗是合理的选择（Ⅱa类推荐，B－NR级证据）。（二）二叶式主动脉瓣二叶式主动脉瓣是常见的先天性心脏构造异常，并且因其特殊的瓣叶形态使其承受更大的机械应切力因此更易发生钙化和瓣膜狭窄。国内TAVR候选患者中二叶式主动脉瓣的比例明显高于国外，达40％[17]。随着TAVI技术逐步应用至更年轻和手术风险更低的患者中，术者所面临的二叶式主动脉瓣患者也将越来越多。始终以来，人们认为二叶瓣是TAVI治疗的禁忌症，因此过去早期的TAVI临床研究常将其列为排除原则。对于TAVI治疗来说，二叶瓣解剖形态的特殊之处在于其瓣环更倾向于椭圆形、瓣叶钙化分布不对称、各个瓣叶大小不等以及经常合并有升主动脉扩张。这些因素可能会使植入的瓣膜呈椭圆形进而损害瓣膜耐久性，并且使瓣周漏、冠脉堵塞、瓣环破裂和升主动脉并发症发生率升高。Yoon等报道的二叶式ASTAVI注册研究纳入了来自欧洲、北美以及亚太地区20个中心的301例患者。其中199例患者使用了早一代器械(SapienXT:n=87;CoreValve:n=112)，102例患者使用新一代器械(Sapien3:n=91;Lotus[BostonScientific]:n=11)。成果显示使用新一代器械的患者轻度以上瓣周漏发生率更低(0.0％vs8.5％;P=0.002)，手术成功率更高(92.2％vs80.9％;P=0.01)[18]

。Yoon等将561例二叶瓣TAVI患者与4546例三叶瓣行TAVI的患者进行倾向性匹配分析，最后形成546组患者。比较的成果显示，二叶瓣组患者的中转开胸发生率高于三叶瓣组(2.0％vs.0.2％;p=0.006)，手术成功率低于三叶瓣组(85.3％vs91.4％;p=0.002)。2年全因死亡率在两组之间无明显差别(17.2％vs19.4％;p=0.28)。在使用早一代器械的患者当中，经球扩瓣治疗的患者，二叶瓣比三叶瓣更易发生主动脉根部损伤(4.5％vs0.0％;p=0.015)，经自扩张瓣膜治疗的患者，二叶瓣组的中重度瓣周漏发生率高于三叶瓣组(19.4％vs10.5％;p=0.02)。然而在使用新一代器械患者当中，手术成果在二叶瓣与三叶瓣患者之中无明显差别[19]。以上研究表明，在二叶瓣患者中行TAVI仍然含有挑战性。从现在有限的数据来看，TAVI应用于二叶瓣患者是安全有效的，但仍需更有针对性的临床研究予以证明。现在二叶瓣与三叶瓣在生存率与手术成功率方面无明显差别，但二叶瓣患者在主动脉根部评定、人工瓣膜的定位和稳定性以及瓣周漏方面都不同于三叶瓣。另外在远期预后方面，也存在不拟定性。另外，对于合并升主动脉扩张的二叶瓣狭窄患者，TAVI的应用也应十分谨慎。术迈进行认真的影像学评定，选择适宜的患者以及更新改善人工瓣膜的设计有助于进一步提高TAVI在二叶瓣患者中的治疗效果。（三）单纯主动脉瓣反流与AS相比，单纯主动脉瓣反流的发生率较低（不到前者的1/3）。但是与AS同样，已有明显临床症状的主动脉瓣反流患者如未经治疗预后较差，年死亡率约为10％－20％[20]。SAVR是主动脉瓣反流的原则治疗方案。然而仍有部分临床症状明显的重度主动脉瓣反流的患者因因多个因素无法行手术治疗，这些患者可能从TAVI技术中获益。在单纯主动脉瓣反流的患者中行TAVI治疗是极具挑战的，因此这类患者经常作为TAVI手术的禁忌症。与AS的患者有所不同的是，单纯主动脉瓣反流的患者瓣叶常无明显钙化，因此不利于人工瓣膜的锚定。并且这一类患者常合并瓣环、主动脉根部和升主动脉扩张，这不利于人工瓣膜的安全放置。最后，主动脉瓣反流的患者普通心脏射血量较大，因此瓣膜的释放过程不易控制。因此，最初自扩张式瓣膜被认为更合用于治疗单纯主动脉瓣反流的患者，因其形态更易于锚定于升主动脉增加瓣膜稳定性。然而Roy和Testa分别报道的两项队列研究成果显示，在这类患者中行TAVI时需植入第二枚瓣膜的发生率较高(19％)。术后中重度反流的发生率也较高（21％），特别在瓣叶无明显钙化的患者中[21,22]。现在已有某些特殊设计的新型瓣膜用于解决以上问题，例如能够“附着于”主动脉瓣上的J－Valve（现在只能通过经心尖入路植入），JenaValve(JenaValveTechnologyGmbH,Munich,Germany)以及Acurate(SymetisSA,Ecublens,Switzerland)。这些瓣膜均已有报道成功应用于部分无钙化的主动脉瓣反流的患者当中。Yoon等于一项观察性研究中分析了331例因严重叠并症不能行SAVR最后行TAVI的有症状的重度主动脉瓣反流患者。成果显示使用新一代瓣膜治疗单纯主动脉瓣返流患者效果良好，这得益于新型瓣膜的可回收、可重新定位和含有锚定装置等特性。新型瓣膜组无论在需植入第二枚瓣膜(12.7％vs24.4％;P=0.007)还是中重度瓣周漏(4.2％vs18.8％;P<0.001)发生率方面均低于早期瓣膜组，因此其器械成功率也明显高于早期瓣膜组(81.1％vs61.3％;P<0.001)[23]。以上研究成果表明，使用TAVI治疗单纯主动脉瓣反流的术后瓣周漏发生率较高，且有较高比例患者需要置入第二个瓣膜支架来解决术后瓣周漏的问题，但随着手术经验的积累和器械的改善，TAVI在单纯主动脉瓣反流患者中的治疗效果有望改善。因此，对于外科手术风险高危及手术禁忌的单纯主动脉瓣反流患者，经严格评定和认真筛选，TAVI是一种可供选择的治疗方案。三、将来展望随着TAVI技术的不停发展和进步，其适应症还在不停扩展。现在某些正在进行的临床研究的纳入人群也是TAVI可能的适应人群。UNLOAD研究旨在评定中度AS合并心衰患者中TAVI的效果，纳入患者需满足LVEF＜50％、NYHA心功效≥2级，接受最优化的心衰治疗、中度AS。患者被随机分入TAVI加药品治疗组、单纯药品治疗组。临床终点涉及症状、超声心动图检查数据和生活质量。EARLY－TAVI是一项指向无症状严重AS患者行早期TAVI治疗的临床实验。患者基线为二维超声心动图显示最大流速≥4m/s、主动脉瓣瓣口面积≤1cm2。排除原则涉及有症状的AS、LVEF＜50％、合并其它外科治疗指征、主动脉根部