生物制品附录详细解读

这个附录是在4月26日，由国家药监局按照《GMP》第310条规定，对其进行了修订，并作为《GMP》的配套文献予以公布。该附录在7月1日起已经施行。这次的修订，章节数不变，条款数由57条增至63条，字数增加了近800字，内容增加了不少。其中新增条款6条，修订条款15条。从总体内容上来看：这个版本重要有下列几个大的变动。一是、新版本附录增加了建立完善生物安全管理制度体系的规定；二、增加了对人员对规定，特别是疫苗公司有关人员的规定；三、加强了对佐剂的监管规定；四、打开了“原液合批”的理念；五、修订了层析柱的使用规范；六、增加了数据信息化的规定，特别是疫苗生产公司和手工操作偏多的生物制品公司。第一条：这一条说的是生物制品的制备办法。第二条：这一条是生物制品的种类。修订后直接使用疫苗来统一描述，不再采用细菌类疫苗和病毒类疫苗分开介绍。第三条：这一条说的是该附录的合用范畴：生物制品的生产和质量控制。第四条：这一条说的是生物制品的特殊性，须进行特殊控制。第五条：这是新增的第一条。在过去的生产过程中，生物安全即使也是多数公司会考虑的因素，但是在GMP中并未明确生物安全的重要性和有关规定。新版本中，增加了建立完善生物安全管理制度体系的规定，将生物制品生产活动的生物安全风险及其评定提了出来，体现了中国对于生物制品国际化道路接轨的考虑。.......在欧盟、FDA、WHO等都有完善的生物安全管理体系规定。能够预见的是，在将来一段时间内针对生物制品公司的检查中，检查人员会重点检查生物安全制度的完善性和落地性。至于具体控制方法，并没有明确指明，无非就是控制原材料的生物安全；尚有就是提高对应的软硬件或者进行改造。第六条：这一条增加了对人员的规定，规定公司加强对核心人员的培训和考核，培训内容最少涉及有关法律法规、安全防护、技术原则等，并强调每年考核。疫苗上市许可持有人应当加强对该条款规定人员的培训和考核，培训每年不得少于2次，并最少对有关人员进行一次专业考核。此处强调“专业考核”，是由于疫苗近年来出现的问题比较频繁，其中涉及到的各专业学科比较多，如果核心人员没有理论和实践的指导，则无法精确理解法律法规中的规定，无法对生产和质量管理过程中出现的问题或偏差有精确的判断。第七条：这一条提高了疫苗生产公司生产管理负责人的资历规定，由GMP通则规定的3年增加至5年。并对核心人员的规定增加了硬性的学历规定、从业年限规定、及管理规定。第八条：这一条是明确生产、维修、检定、动物喂养的操作人员、管理人员的健康规定。第九条：这边是避免外来病原体的引入，确保产品和人员本身的安全。第十条：这一条强调了卡介苗或结核菌素生产人员的具体安全规定。针对卡介苗、结核菌素生产人员的健康规定进行细化，保护生产人员的个人健康。第十一条：这一条规定是避免产生交叉污染。第十二条：就是生产人员与动物喂养人员不得兼任。第十三条：这条说的是对生产环境干净度级别的规定。第十四条：这边需要考虑的是生物安全柜，房间压差，排风/回风、过滤系统等。第十五条：这条就是说不同工序，要有不同的干净度级别。第十六条：这里活生物体指的是细胞，细菌、病毒。防止交叉污染的方法：专用厂房设备、阶段性生产方式、密闭系统等。第十七条：这一条说的是在确保无交叉污染的状况下，灌装、冻干设施可用于不同产品。第十八条：明确卡介苗、结核菌素必须采用专用独立的厂房，生产设施和设备。第十九条：这一条明确了这几个细菌类制品须使用专用设施。第二十条：在生产芽胞菌制品时，同一设施同一时间只能生产一种产品。第二十一条：不同的密闭发酵罐能够在同一区域同时进行。第二十二条：这边说的是控制的原则-——保护产品，把微生物控制在限定的区域。第二十三条：明确有病原体的操作区空气必须通过解决。避免造成污染。第二十四条：明确厂房与设备应便于清洁和除菌。第二十五条：对活生物体培养设备的规定。第二十六条：配液系统的CIP和SIP过程。第二十七条：这条就是强调定时检查。第二十八条：简朴的说就是要分分辨放，标记清晰。第二十九条：这边强调的是少量，固然必须是生产有关的。第三十条：这里指的是要有独立的空调系统，必要时设立缓冲间。同时还得便于清洁消毒。第三十一条：这一条是对动物房的规定。第三十二条：这条是对生产及检查用动物监管的规定。第三十四条：普通都是检查合格了才投入使用的。第三十五条：这一条仅仅是名词术语的修订。明确了要以药典为根据。第三十六条：同样，只是名词术语的修订。第三十七条：是明确种子批和细胞库建立、保存及使用方式的规定。第三十八条：这边明确传代数目的规定。第三十九条和第四十条：这两条是对种子批、细胞库操作人员的规定。第四十一条：这边新增了种子批和细胞库的领用和使用状况也应当有统计。第四十二条：这条说的是种子批、细胞库贮存条件的规定。第四十三条：同样两个名词术语的修订，新增了储存条件的特殊规定。第四十四条：这条是明确生物制品的分批编号应以药典为根据。第四十五条：这一条贴合了《疫苗管理法》的规定，明确设计需求，生产能力与生产规模匹配，最大程度的确保生产工艺的稳定性以及产品的均一性。同时显示了国家将逐步整合疫苗的动向。这个动向不是这个GMP附录第一次提出，而是在发生长生事件后来就被逐步提出的；需要疫苗公司的高度关注。第四十六条：这一条款在新版本中应当说是最让行业关注的。首先我们得懂得批的概念。批指在同一生产周期中，用同一批原料、同一办法生产所得的一定数量、均一的一批制品。根据这个定义的理解，一批半成品应当对应一批原液，而非多批。现在新增的这条与药典是存在一定程度冲突的。（长春长生当年出现的一条缺点项就是采用了不同批次原液勾兑，然后使用勾兑后的原液配制半成品。）这一条其实能够这样理解是针对不同批次的原液进行合并生产，以提高后续有关工序的生产效率和得率。按照这条的说法，能够理解为国家是打开了“原液合批”的理念。但是需要注意的是就算允许多批次原液混合制备单批半成品，每批原液也应当是分别检查符合其质量原则的规定。同时，合并后的原液也应当进行对应的评价，评定其与否与合批前有较大的不同，合批等过程与否影响产品的最后质量等。第四十七条：这一条其实是旧版的第四十四条修订过来的，内容上添加了明确严禁使用疫区牛源性材料，并且要符合药典的有关规定。第四十八条：这条是明确生产过程中加料和取样的规定。第四十九条：就是离心或混合应隔离。第五十条：这边强调的是在线灭菌，在设备的设计和采购环节需要我们考虑进去。第五十二条：化学办法是（消毒液浸泡）、物理办法是（高温高压灭菌）。第五十三条：它细化了层析柱的使用规范，原层析柱的灭菌办法修改为消毒办法。删除了对层析柱使用寿命应明确规定的规定。原来是“不同的产品层析柱应分开”；现在是“不同的产品层析介质应分开”。也就是说，放开了对层析柱的限制。同一层析柱能够用于不同的产品，但不同的产品必须使用不同的介质。另外，同一介质，不能用于生产的不同阶段。第五十四条：这一条是明确取样、检测等器具的清洁消毒规范。条件好的能够专物专用。第五十五条：两个动词的修订，这一条明确了原辅料、中间产品、原液及成品检查的根据。第五十六条：这一条明确了疫苗生产佐剂的规定。应当是为了配合注册法规的调节提出的。针对疫苗中使用的佐剂，增加了对应的法规规定，将疫苗生产质量管理的规定向前延伸了。因此不能再将佐剂视为普通辅料来管理了。第五十七条：这条跟前面第34条是类似的。第五十八条：这边说的是中间产品的留样需求和规定。第五十九条：这一条增加了信息化的规定。增加了对于生物制品纸质统计的管理规定，需要将纸质的统计录入信息化系统或转化为电子数据。这是国家对于生物制品将来进一步管理增加的某些准备方法，可能在将来，这些由纸质统计转化为电子数据的数据内容，可能就会被实时上传至药监部门进行严格监控。同时，针对设备的计算机化系统管理、数据可靠性的需求，提出了更进一步的明确规定。这条应当对疫苗行业的影响最大。如果疫苗公司生产工艺中手工操作偏多，那么实施该条款规定的改造就含有较大难度的。由于官方对于疫苗公司实施持续严格监管的目的，这一条的最后实施是必然的。但是官方也考虑到行业的特点，因此允许这一条的实施延期到的7月1日。对于现在正在开发的疫苗产品，需要在开发阶段，就应考虑到这些条款的影响。第六十条：这一条是明确发酵和纯化等核心工艺需要进行持续监控。第六十一条：这一条跟第二章原则第四条里说的是一种意思。就是监管规定。第六十二条：这边明确了疫苗产品的具体规定，针对疫苗产品的质量明确了趋势分析的规定。更加贴合《疫苗管理法》的规定，同时也更加贴近“持续工艺确认”的有关规定。是对于疫苗生产中偏差管理的强化，公司必须在后来把生产中全部偏差注明，提交给批签发机构来审核。能够预测的是，后来疫苗批签发的难度会加大。总的来讲，这个新版附录仿佛是对生物制品硬件设施没有提出新的规定，但是要实现最新版文