人疱疹病毒相关动脉粥样硬化性进展性卒中抗病毒治疗

人疱疹病毒相关动脉粥样硬化性进展性卒中抗病毒治疗

继续发作性去世（sip）是指在72小时内进行临床治疗后，因疾病恶化的脑缺血疾病。表示因缺血的进展或因组织坏死加重而出现的神经功能恶化,占脑梗死的33%～51%。我科在2001年4月～2002年2月应用膦甲酸钠(PhosphonoformicAcid,PFA;foscarntSodium;可耐)治疗SIP取得良好疗效,现报道如下。数据和方法一、pfa治疗前后成功率12例患者中,男8例,女4例;年龄43～69岁,平均(55.77±8.83岁),总病程21～72天,PFA治疗前病程5～10天6例,11～18天4例,30、60天各1例;PFA治疗11～14天4例,18～21天8例。二、血发作史tia本组12例患者无糖尿病史,无明显病前与住院后发热史。6例有高血压病史,间断服用降压药物。例2、3、12、近10天内有短暂性脑缺血发作(TIA)史。按全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995),PFA治疗前,例1发病后10天,神经功能缺损程度评分由0分增加到37分,例2～7、12发病后5～18天,分别由4～14分增加到16～42分,例8、9、发病后8～13天,由40～43分增加到48～50分,例11发病后5天,由26分增加到33分,例10发病后60天,由9分增加到16分。三、脑梗死余均入院时本组除例10外11例患者均经脑CT检查,2例未见异常,余均为脑梗死。PFA治疗前8例行头MRI检查,5例行头MRA检查,2例行DSA检查,例4、5进行了PFA治疗后头MRI复查(见下表)。四、hssv-igm、hcmv-igv和腺体病毒试验采用金标免疫斑点法,试剂盒由福建三明市蓝波生物技术研究所提供。本组9例进行此检测,7例为阳性,2例为阴性,3例未查。五、神经保护剂处理住院后患者先后应用尿激酶、降纤酶、奥扎格雷钠(洲邦)、血栓通等,同时应用神经保护剂和其他对症处理。应用前述方法不能控制病情发展,病情严重时加用PFA(连云港正大天晴制药有限公司生产,国药准字X200000441,250ml:3.0静脉点滴,1～2/日,同时氟美松5～10mg静脉点滴,1/日。六、神经功能缺损积分值的改善1.PFA治疗后临床症状与体征停止进展天数。2.PFA治疗前后神经功能缺损积分值的减少(功能改善)。3.PFA治疗后患者总的生活状态(评定时的病残程度)。hcmv感染与as的关系进展性卒中用目前常规治疗方法,往往难于遏制病情发展。本文12例经住院3～60天抗凝、降纤、降低血小板聚集和改善脑微循环等措施,未能控制病情发展,选用膦甲酸钠(PFA)3.0静脉点滴,1/日或2/日,2～10天,平均(3.92±2.19天)治疗后,病情停止发展;经11～21天,平均(17.42±3.96天)治疗后较治疗前神经功能改善平均(71.32±19.86%);病残程度恢复为1级4例,2级2例,3级5例,5级1例,平均(2.33±1.23级)。按全国第四届脑血管病学术会议通过的临床疗效评定标准,除例9外属于显著进步。本文提示PFA对进行性卒中有良好的治疗作用,但至今未见有关治疗机理和病例报道。我们根据本文临床资料结合相关文献,进行如下推测。自从1983年Fabricant等首次用巨细胞病毒在火鸡诱发出动脉粥样硬化(AS)以来,国内外学者相继在AS患者血中发现人巨细胞病毒(HCMV)抗原和抗体,动脉壁平滑肌细胞中发现HCMV。Sorlie等对340个经B超检测证实为动脉壁增厚的早期动脉样硬化病例和无动脉壁增厚对照组进行HCMV、HSV1和HSV2抗体检测,结果病例组与对照组HCMV抗体比为1.55(p=0.03),HSV1为1.41(p=0.07),HSV2为0.91(p=0.63),结果提示HCMV感染与无症状的颈动脉壁增厚的早期动脉粥样硬化有一定关系。因此,人疱疹病毒(特别是HCMV)感染与AS有明显的相关性,并作为AS的一种致病因素越来越多地得到国内外学者认可。Speir等观察了HCMV在人类冠状动脉球囊扩张术后再狭窄病例中的作用,发现1/3的病人中,HCMV通过即刻早期表达蛋白(HCMVIE)与P53基因的表达蛋白相结合,抑制P53基因作用,从而促进了动脉平滑肌细胞的增殖,导致冠状动脉再狭窄。HCMV感染产生病毒糖蛋白及黏附因子,促使动脉内膜从抗凝状态变为促凝状态。Neito等进行流行病学研究,发现HCMV抗体的滴度与血浆止血参数VaF、VⅢ、PC有相关性、HCMV抗体的滴度与抗凝血酶Ⅲ和纤维蛋白原有相关性,说明激活的HCMV具有促凝作用。在动脉粥样硬化的动脉狭窄的基础上,增加中性粒细胞、单核细胞及血小板的黏附,加之促凝因子形成,组织纤溶酶原活化因子等抗凝因子丧失,导致血栓形成。在国内外文献中未见到HSV与SIP相关报导。仅Ellis-RW在主动脉Marke病平滑肌细胞可以检测出HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ,用血管平滑肌细胞培养HSV-Ⅰ或HSV-Ⅱ可见到动脉粥样硬化的早期表现。我们推测HSV可能与HCMV一样可导致AS,亦可能基于同一机理使血栓形成,导致SIP发生。PFA主要是通过抑制胸腺嘧啶激酶和病毒DNA多聚酶活性,来干扰病毒DNA复制和表达,因此该药对DNA病毒的抑制作用较RNA病毒更明显。郑志坚等应用PFA对九种病毒的体外抑制作用研究提示,PFA主要对DNA病毒(HCMV、HSV-ⅠHSV-Ⅱ、腺病毒均属DNA病毒)有较强的抑制作用。任吉忠等观察了72例同种尸体肾移植后合并HCMV感染患者,应用PFA治疗后HCMV感染静止期与活动期的效果对比。活动期治疗组41例经3周治疗后40例HCMV-IgM转阴(97.6%),另1例经再用药16天后亦转阴。静止期治疗组的22例均未发生HCMV活动性感染。对照组10例中有3例(30%)发生HCMV活动性感染,对照组病毒转阳率明显高于静止期治疗组(P<0.05)。表明PFA对HCMV活动期感染有良好的治疗作用。由上述作者的研究结果,可以想到PFA可抑制HCMV、HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、腺病毒DNA复制,控制其活动性感染,从而遏制血栓进展的启动因素,与我们在临床上看到2～6天后患者病情得到控制相符。本文例1头MRA显示基底动脉、双侧小脑上动脉未显影,例2、3病情加重期头MRA分别显示在大脑中动脉狭窄闭塞和左大脑后动脉及右大脑中动脉闭塞,例4、5头MRI提示椎基底动脉及其大的分枝狭窄或闭塞,例6脑MRI检查提示右大脑中动脉近端狭窄或闭塞,例7MRA显示双侧颈内动脉、两侧大脑前及大脑中动脉狭窄,例8MRA显示右大脑中动脉闭塞,例9头DSA显示双侧颈内动脉斑块形成、左椎动脉及右大脑后动脉狭窄、闭塞,例10头DSA显示右颈内动脉斑块形成。本文病例提示进展性卒中主要位于颈内动脉、大脑中动脉/基底动脉及其主要分枝。与文献报告结论相符合。动脉血管内皮细胞、平滑肌细胞是HCMV感染的主要潜伏部位,作者认为颈内动脉、大脑中动脉、基底动脉及其主要分枝为颅内外大的动脉易受血流冲击等生理性损害,内皮细胞易于损伤,同时该动脉平滑肌层较厚容易使HCMV潜伏,激活后复制造成平滑肌细胞增殖,动脉粥样硬化斑块形成,导致动脉狭窄,同时活化的HCMV可造成局部炎症性水肿,易于造成血栓进展性发展。本文在应用PFA治疗同时辅以氟美松静脉点滴,可使炎性水肿消退,加速临床症状缓解。本文例4、例5进行PFA治疗前后头MRI对照观察:PFA治疗后例4头MRI提示左小脑半球梗死灶缩小,脑干多发性梗死灶基本吸收;例5桥脑、中脑梗死灶消失,右顶梗死灶缩小。提供PFA治疗SIP临床效果良好的影像学依据。本文病例PFA治疗SIP采用3.0静脉点滴1～2次/日。例2～5应用18～21天,平均(19.75±1.5)天,神经功能缺损评分减少86.1～90.5%,例1、6仅应用12～14天,神经功能缺损评分减少74.3～75.7%,例8、10、11应用12～20天,神经功能缺损评分减少51.0%～75%,例9应用11天,因肝功能受损停药,神经功能缺损评分仅减少20%,且发现病程短、及时应用抗病毒药、疗程充分、以肢体功能障碍为主要表现的SIP临床疗效好。而病程长、应用抗病毒药时间晚、疗程不充分、以语言功能障碍为主要表现的SIP临床疗效差。由本文资料结合任吉忠、徐述等研究结果,PFA疗程应以3周为宜。至于