癫痫的内科治疗

癫痫的内科治疗1编辑ppt癫痫治疗的必要性常见多发病发病率国外11-13.4/10万/年国内35/10万/〔1982，李世绰〕患病率国外4-6‰国内3.5-4.8‰新近的调查7‰严重影响病人的身心健康家庭及社会问题2编辑ppt癫痫是可治疾病内科治疗80%左右的病人经过合理充分的AEDs治疗，Epi发作控制满意。外科治疗药物难治性Epi。3编辑ppt治疗目的及步骤目的控制癫痫发作，防止长期治疗所伴有的不良反响，改善病人生活质量，帮助病人保持或恢复精神社会活动及业务活动。步骤—Epi，Epi综合症及Epi发作类型的正确诊断—AEDs治疗的决定—确定药物治疗的具体实施〔药物种类、剂量、治疗前后的实验室检查〕4编辑ppt药物治疗原那么〔1〕AED治疗决定a第一次Epi发作—单次发作后的复发率16-81%。差异源于方法学。一个前瞻性研究显示，1年内复发率67%，3年内78%—原那么上暂不予治疗，但要结合EEG所见及脑部有无器质疾病及病人的态度等•2次以上发作如间隔期不长，应开始治疗

5编辑ppt6编辑ppt

•有明确促发因素如热惊厥、酒精或药物戒断性发作，一般不主张开始治疗•良性Epi综合征〔RolandicEpi；良性枕叶及良性情感性Epi〕－特征

NS检查及N.影像正常预后良好，青少年中后期缓解，无长期行为及认知功能障碍－治疗目的预防复发－约1/2的病人需要治疗—发作频繁、相对严重，父母、儿童本人对发作担忧。药物治疗原那么〔1〕AED治疗决定b7编辑ppt药物治疗原那么〔2〕根据Epi发作类型及癫痫

综合征选择用药ILAE指南〔2002年〕·遵循循证医学的原那么·对每种具体的AEDs根据文献报导进行同等的严格的评价·以后每年复阅文献，反映新的资料和分析，给临床医生以指导。8编辑ppt药物治疗原那么〔2〕根据Epi发作类型及癫痫

综合征选择用药推荐证据的类别AⅠaⅠRCTs的Meta分析individualRCTBⅡaⅡbⅢ无RCT准经验性研究比较性的，关联性的或病例研究CⅣ专家意见ILAE指南原那么9编辑ppt药物治疗原那么〔2〕根据Epi发作类型及癫痫

综合征选择用药ILAE指南：局部和继发全身发作firstLineCBZsecondlineTPM,LTG,OXC,PHT,VPA•优点耐受性〔LTG〕，药动学〔LTG,OXC〕非肠道配方〔PHT,VPA〕•缺点花费〔LTG,OXC〕，慢滴定〔LTG〕长期副作用〔PHT,VPA〕•平安性和/或体重〔TPM〕可能作为选择初始治疗的根据。10编辑ppt药物治疗原那么〔2〕根据Epi发作类型及癫痫

综合征选择用药ILAE指南：全身性发作和特发性全身性癫痫的单药治疗

少数1级水平的RCTs在特发性全身性癫痫未显示出有效性的明显差异

治疗选择根据副作用及其它特点

ILAE推荐

－仅为全身性发作1stVPA2ndTPM,LTG－少年肌阵挛1stVPA2ndTPM,LTG－失神发作1stESM,VPA2ndTPM,LTG11编辑pptILAE指南：脑病性癫痫治疗指南Lennox－Gastaut综合征1st：TPM，FBM，LTG2nd：BZDs，VPA，VGB，ZNS，PBWest综合征1st：激素，VPA，VGB2nd：TPM，LTG，ZNS，BZDs，VitB6

药物治疗原那么〔2〕根据Epi发作类型及癫痫

综合征选择用药12编辑ppt药物治疗原那么〔3〕单药治疗为宜•多药合并治疗的弊端：★药物的相互作用：★增加慢性中毒的时机二种不同药物有相同的作用〔如VPA与PB嗜睡及木僵〕★增加病人的经济负担•只在主要AEDs治疗失效时，才用二种药物联合治疗。疗效

中毒病症发作血药浓度13编辑ppt药物治疗原那么〔4〕药物剂量及给药方法a.许多药物血药浓度与药效的相关程度明显大于剂量与药效的相关程度给药方案的个体化--血药浓度监测作用：清晨空腹取血〔晨药不服〕充分发挥AED的治疗作用减少药物过量中毒的发生指导特殊人群的用药减少合并用药合并用药药物之间相互作用⑥了解病人的依从性

14编辑ppt药物治疗原那么〔4〕药物剂量及给药方法b.宜从小剂量开始，逐渐调整到既能控制发作，又不产生中毒反响的剂量--血药浓度监测为主要依据已有效控制发作，但血药浓度在有效浓度之下，不需增加剂量；未有效控制，浓度在有效药浓度范围下限，无毒性反响—适当增加剂量；未有效控制，未达有效药浓度，无毒性作用—适当增加剂量；未有效控制，已达有效药浓度高限—需换药或加药；出现不良反响，已论血药浓度是否超过有效药浓度，均应减量。15编辑ppt药物治疗原那么〔4〕药物剂量及给药方法c.※剂量间隔少于药物半衰期的1/3～1/2，以减少峰及谷浓度之间的波动。16编辑ppt药物治疗原那么〔5〕换药当确认一种AED无效，需要换另一种AED时，宜递减旧药，递增新药。一般根据药物半衰期及达稳态血浓度时间〔一般为药物半衰期的5-7倍，由此可见，半衰期愈长，达稳态血浓度所需时间愈长〕。因此，在换药时，为防止新药未达稳态旧药突然停下所致的发作增频，新药与旧药应重叠应用，重叠的时间应根据药物的达稳态时间。

17编辑ppt药物治疗原那么〔6〕减停药停服AED可能是一个困难的问题，因为存在停药后的复发问题。一般2-4年没有发作方可考虑减停AED，但要参考脑损害的体征，Epi的病程、发作类型、频率、EEG及病人的工作性质等需一种以上AEDs控制发作的病人难于控制的发作有TCS病史的人EEG有异常〔停药时〕以缓慢逐渐减量为宜：一般需3~6个月或更长。复发危险↑18编辑ppt一线AEDs一线AEDsPHTPBVPACBZCZPEXMPM医生应了解每种AED的适应症，药动学特征，与其它药物的相互关系及可能的不良反响。如PHT—0级药代有效和中毒作用的狭小治疗比—肝酶诱导剂降低口服避孕药的血浆浓度加速primidone代谢为Pb—长期治疗→齿龈增生，翘毛↑，皮下组织变厚。—对GTCS、PS、TS有效—加重失神发作19编辑ppt所有AEDs均有毒副作用，但很多这些作用是剂量相关的，可通过剂量的调整防止发生，一旦发生可减低剂量或通过撤药得到改善，严重的副作用是少见的，但神经科医生必须了解每种药的主要毒副作用。抗Epi药的毒副作用a.20编辑ppt抗Epi药的毒副作用a.剂量相关的副作用多出现在给药初期及增量时急性毒副作用特异性反响与剂量无关AED毒副作用可能由免疫介导反响性、个体因素〔遗传－对药物的不寻常敏感性〕

慢性毒副作用常常延缓或隐袭发生，可能与血清浓度的升高或治疗时间有关21编辑ppt抗Epi药的毒副作用b.急性毒副作用CBZ特异反响----皮疹、紫瘢、嗜伊红C.增多淋巴腺病等，其中皮肤改变为多，粒C缺乏症或再障〔2/575000〕剂量相关头晕、协调障碍、困倦。VPA•肝脏毒性：似乎由于特异反响所致，多见于治疗之初6个月之内，以儿童为多特别是合并用药。•血氨增高：最明显的是与PHT、PB合并应用时。•胰腺炎：是少见的合并症。在VPA治疗的病人如发生严重的腹泻、呕吐应想到此种可能。•血液学改变较少见：中性WBC或PLT↓22编辑ppt抗Epi药的毒副作用c.急性毒副作用CZP•偶有皮疹出现。•治疗初期困倦、共济失调、头晕、肌张力↓•行为异常：破坏攻击行为、不安、激惹等。常见于儿童。PHT•特异反响——麻疹样皮疹〔少见〕，淋巴腺病。•剂量相关——眩晕、震颤、共济失调等小脑体征，谵妄、精神病症PB•过敏反响:皮疹发病率低•剂量相关：镇静作用，共济失调，构音障碍。23编辑ppt抗Epi药的毒副作用d.特异性反响

皮疹、多形性红斑胰腺炎剥脱性皮炎结缔组织病Stevens－JohnsonsynPLT减少症粒细胞缺乏症淋巴腺瘤再障肝衰24编辑ppt抗Epi药的毒副作用e.慢性毒副作用(1)脑病•PHTA.亚急性or慢性PHT脑病——通常与较高的血清药物水平有关，以隐袭的智能及行为衰退为特征，认知功能可能有损害，Epi发作频率可能，发作表现也可能改变。B.小脑的功能障碍——除急性中毒外，大剂量或长期的PHT治疗后出现持久的小脑病症。•PB认知功能障碍——即使在有效血清水平也可能出现情绪〔抑郁〕行为及认知功能损害，儿童行为障碍发生率超过50%，危险性最大的是有器质性疾患的儿童。•VPA减少精神运动的速度，抑制视-空觉分析的综合。25编辑ppt抗Epi药的毒副作用f.慢性毒副作用(2)周围N病单独用PHT治疗的病人，大约30%临床上或电生理研究提示有周围N病，但多为临床下的。CBZ也可引起轻度MCV,SCV的减慢。〔3〕肝脏长期应用具肝酶诱导的AEDs,引起内源及外源性物质广泛代谢活动的改变。PHT是强的诱导剂，PB次之，VPA及CBZ较弱。26编辑ppt抗Epi药的毒副作用g.慢性毒副作用

(4)叶酸缺乏

PHT、PB、PRM均可引起叶酸水平↓，以PHT为著。根据多数作者的意见其发生率为27~91%，血清叶酸水平低于正常的50%，特别是三种药联合应用时。叶酸缺乏的机制尚不十分清楚，一般认为：

AEDs酶诱导酶

叶酸缺乏尿中排泄

叶酸酸硷度改变胃肠道叶酸吸收↓在DNA的合成中需叶酸，叶酸缺乏与N精神病症的发生及大红C.贫血有关。27编辑ppt抗Epi药的毒副作用h.慢性毒副作用(5)骨代谢异常酶诱导剂VitD的代谢异常低血钙、骨质疏松、甚至软骨病、发作。药物剂量、治疗时间、VitD的摄入、照太阳的量、体育活动及其它并存疾病都能影响临床表现的严重程度。〔6〕免疫障碍：局部病人血IgA，PHT可引起T细胞功能

唾液IgA→牙龈炎症易感性PHT在齿龈增生中起作用以T细胞为介导的免疫反响AEDs28编辑ppt抗Epi药的毒副作用i.慢性毒副作用(7)内分泌系统PB及PHT可的松的代谢作用男性睾丸素LH、FSH、催乳素水平、游离睾丸素女性雌激素代谢加速〔VPA及CZP除外〕避孕药失效PHT及CBZ游离甲状腺素水平CBZ及VPA体重29编辑ppt抗癫痫新药自1978年最后一个一线AEDVPA用于治疗癫痫以来，在寂静了20年以后，于90年代才有了突破性进展，先后有多种新的AEDs问世，开辟了癫痫药物治疗的新时代。30编辑ppt新AED开发及用于临床的特点：是在对CNS神经传递的特性根底上开发的。兴奋性神经递质抑制性神经递质开发新型AED的努力着眼于局部性发作的控制。临床试验的特点：－对难治性局部性发作病人的添加试验－试验设计常常是针对有效性及耐受性－试验对象常常排除老年人及儿童在脑功能的作用31编辑ppt新AED作用机制AEDsNa+Ca++GABAaGlutamateCarbonicanhydraseLTG++++VGB+++TGB+++GBP+++FBM+++++TPM+++++++32编辑ppt理想的AEDs疗效好无严重不良反响不产生耐药性及戒停综合征药代学-口服吸收迅速-没有活性代谢物-生物利用度高-肾脏去除-无酶诱导作用-半衰期长-无或很少药物间-线性药动学相互作用•广谱价廉33编辑ppt新AEDs药动学特点FBMGBPLTGTGBTPMVGB吸收2-6h2-3h1-3h1-2h1-4h1-2h生物利用度>90%35-60%98%90-95%>80%60-80%蛋白结合22-25%055%96%15%0半衰期15-23h6-7h15-60h5-8h18-23h5-7h酶诱导+00000药物间作用CBZ↓，CBZ-E↑

VPA↑，PHT↑PB↑0VPA延长它的半衰期VPA↓(轻度)PHT浓度↑？PHT↓清除一级药动一级一级一级一级一级*CBZ-E

卡马西平环氧化物34编辑pptAEDs有效性

新AEDs对各种类型癫痫的治疗作用

癫痫类型FBMGBPLTGTPMTGBVGB部分(SPS,CPS)++++++强直－阵挛++++++失张力发作++肌阵挛++失神(典型,非典型)++强直+LGS++++West综合征++(可作为一线药)35编辑ppt新AEDs平安性Felbamate-再生障碍性贫血-肝衰竭Gabapentin平安的药物Lamotrigine(>1百万人服药)-严重的皮疹，可进展为SJS，儿童比成人发生比例高。Tiagabine-无与副反响相关的平安性问题报告Topiramate(>10万人服药)-无与副反响相关的平安性报告特异反响性的。有遗传性酶系统缺陷的个体不能正常的去除FBM的代谢产物。36编辑ppt新AEDs副反响Gabapentin过敏反应（少见，1-2%）体重↑（<10%病人）踝部水肿Lamotrigine过敏反应（10%）Tiagabine体重↑精神障碍？Topiramate肾结石（1%）认知副作用体重↓Vigabatrin视野缺损-向心性缩小（视力正常），常是不可逆的，发病率不清。37编辑ppt不良反响所致停药率Fellbamate成人12％儿童6％Gabapentin7％Lamotrigine7％Tiagabine11％Topiramate11％Vigabatrin10％38编辑ppt新AEDs血浆有效治疗水平〔浓度〕Felbamate30-140ug/mlGabapentin3-20ug/mlLamotrigine3-18ug/mlTiagabineNATopiramate3-15ug/mlVigabatrinNANA=notapplicabletocerebralpharmacodynamiceffects39编辑ppt新AEDs剂量Gabapentin(100,300,400mg/胶囊)剂量范围900-4800mg/day(tidorqid)Lamotrigine(25,100,150,200mg/片)剂量范围同用VPA者150-300mg/d(bid)单药治疗150-300mg/d(bid)与酶诱导AED合用300-1000mg/d(bid)Tiagabine(4,12,16,20mg/片)剂量范围32-96mg/d(bid)Topiramate(25,100,200mg/片)剂量范围100-1000mg/d(bid)Felbamate剂量范围1800-4800mg/d(bid)Vigabatrin剂量范围2000-4000mg/d(通常3000mg)40编辑pptAEDs剂量滴定*能迅速滴定的AEDs-Gabapentin-Phenytoin-Valproate*应缓慢滴定的AEDs-Benzodiazepine-Carbamazepine-Felbamate-Lamotrigine-Phenobarbital-Primidone-Topiramate41编辑pptAEDs药物间相互作用新AED受影响的AED作用FelbamateCBZPHT,VPA↑环氧化物↑LamotrigineCBZ↑环氧化物TopiramatePHTVPA↑或←→↓（轻度）Gabapentin-VigabatrinPHT↓TiagabineVPA↓（轻度）42编辑pptAEDs药物间相互作用老AEDs受影响的AEDs作用CarbamazepineFBM↓<G↓PhenytoinTPM↓ValproateFBMLTG

↑（轻度）↑43编辑ppt合理的多药治疗AEDs添加治疗的选择标准*针对发作类型*添加的副作用*作用机制*迅速滴定的需要44编辑ppt局部性发作合理的AED联合•CBZorPHT+GBP•GBP+LTG•CBZorPHT+LTG•GBP+TPM•CBZorPHT+TGB•GBP+VPA•CBZorPHT+TPM•LTG+TGB•CBZorPHT+VPA•LTG+VPA45编辑pptGlasgowEpi门诊的联合治疗CBZorPHT+VPAorGBPorTPMVPA+LTGorTGBLTG+VPAorTPMorTGBVPA/LTG+TPMCBZ/GBP+TGB46编辑pptglasgow关于LTG与VPA联合用药方法最正确的LTG剂量300mgbd↓加VPA500mgLTG减量50％即150mgbd↓增加VPA500mgbd〔如果需要〕&减少1/3LTG剂量〔即100mgbd〕↓根据反响及耐受性调整二药间的平衡47编辑pptglasgow关于VPA与LTG合用药方法最正确VPA剂量〔达0.5bd〕↓添加LTG25mg隔日×2w↓25mg/日×2w↓25mgbd×2w↓50mgbd↓以25～50mg速度增加，根据反响及耐受调整二药平衡*Epilepsia,2001,42(suppl3):27-3048编辑ppt合理多药治疗不提倡的药物联合

•增加副作用

•相同作用机制-PB+PRM-CBZ+PHT-PB+TPM-TGB+Vigabatrin-PB+Benzodiazepines-Acetazolamide+TPM49编辑ppt

小结10年前人们对癫痫领域的瞩目远不如今，由于AED新药的开发，激发了人们对癫痫治疗及研究的热情。在我国有500～600万癫痫病人，那么有多少病人他们的发作得到正确的评价？又有多少病人是在合理的应用AEDs？有多少病人他们的发病率下降50％以上？今后将会有多少人受益于新药和旧药的合理的应用？等等，诸多问题是值得我们神经科医生乃至全社会的关注。新药的开发令人激奋，选择的可能增加了，受益于新药的病人也会增多。但谁会，谁能驾驶新舟走向此岸？！新药将带给我们更多的决策，让我们能尽快驾驶这只新舟，去解除受疾病缠绕的癫痫病人的苦痛而共同努力！50编辑pptEpi与避孕、妊娠癫痫是育龄妇女最常见的神经科疾病，大约全部妊娠妇女的1%患有癫痫。对这些病人，我们应该给她们什么样的建议？又怎样去治疗她们的疾病？51编辑pptEpi与避孕、妊娠Epi与避孕口服避孕药不影响Epi发作的频率及严重性具肝酶诱导作用的AEDs〔PHT,Pb,CBZ,primidone)与避孕药同时服用时，突破性出血的发生率，口服避孕药的失效率，大约8%发生妊娠。52编辑pptEpi与避孕、妊娠

妊娠对Epi病程的影响妊娠对Epi的病程很少发生不利影响

—大约10%加重

—大约5%改善

—大约85%无任何影响妊娠期Epi发作频率增加的原因

—依从性差

—妊娠期Homal及代谢的改变，妊娠合并症

—妊娠期药动学的变化——

AED血浆浓度

53编辑pptEpi与避孕、妊娠

Epi对妊娠过程的影响

妊娠毒血症，早产，胎位异常，自然流产及孪生不常发生，对Ep的病程很少发生不利影响