川崎病诊治专家共识新

xx病专项讨论会纪要《中华儿科杂志》编辑委员会中华医学会儿科学分会心血管学组中华医学会儿科学分会免疫学组川崎病(Kawasakidiseases，KD)是一种重要发生在5岁下列婴幼儿的急性发热出疹性疾病，属急性自限性血管炎综合征，其发病率有逐年增高趋势，在发达国家或地区，KD所致的冠状动脉病变(coronaryarterylesions，CAL)已取代风湿热成为小儿最常见的后天性心脏病，并且可能成为成年后缺血性心脏病的危险因素一。KD病因及免疫发病机制仍未完全清晰，大量流行病学及临床观察提示KD可能是感染因素所致的急性免疫调节紊乱，遗传因素亦与KD发病有关。已报道多个细菌、病毒、支原体及其代谢产物(如链球菌和葡萄球菌超抗原)等与KD发病有关，但现在仍未检测到致KD的单一病原微生物。感染造成免疫活性细胞(如T细胞、单核/巨噬细胞)异常活化，所产生的细胞因子可能参加血管内皮损伤及干扰本身免疫耐受。急性自限性血管炎症反映易造成冠状动脉病变，KD治疗的重点是尽快制止促炎症细胞因子的产生和去除，减少炎症反映，防止和减轻冠状动脉病变。《中华儿科杂志》编委会分别于20xx年12月5日和20xx年3月28日组织了川崎病专项讨论会，川崎病超声心动图诊疗专项讨论会，儿科心血管和免疫的专家就KD的临床热点问题如不完全型(不典型)KD的诊疗、IVIG无反映型(不敏感)KD解决等问题进行了十分热烈的讨论，现归纳以下。一、KD诊疗原则因缺少特异诊疗办法，KD的诊疗重要靠临床体现，某些实验室检查能够协助临床诊疗。KD可分为典型和不典型两类。1．典型KD：20xx年日本川崎病研究组提出典型KD诊疗原则，经第七届国际川崎病大会讨论通过后发表于PediatricsInternational()。美国心脏病协会(AHA)亦提出典型KD诊疗原则并发表于Pediatrics()和Circulation()上。与会代表认为日本与美国的典型KD诊疗原则大致相似，但有某些微小差别：日本原则将发热与其它5项重要临床体现整合在一起，而美国原则则将发热单列为必备诊疗条件；日本原则认为含有6项重要临床体现中4项，超声心动图发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者亦可诊疗典型KD，而美国原则则认为如果含有除发热以外的4项重要临床体现，发热4d时亦可明确典型KD诊疗。与会专家认为不具发热体现的KD患儿比例极低，北京KD流行病学调查成果仅有0.3％患儿无发热，因此提出我国典型KD诊疗建议：发热5d或以上(部分病例受治疗干扰发热可局限性5d)，含有下列5项中的4项者：双侧球结膜充血、口唇及口腔黏膜发红、肢端变化(急性期体现为肿胀，恢复期体现为脱屑)、皮疹和非化脓性颈淋巴结肿大即可确诊为KD。如含有除发热以外3项体现并证明有冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者，亦可诊疗典型KD。须强调任何KD诊疗原则并非特异，一定要除外引发各项临床体现的其它疾病。还应注意，各项临床体现并非同时出现，应动态观察，以助诊疗。2．不完全型KD：约10％患儿(特别是婴儿)为不完全型KD。该型名称混乱，有不典型KD、不完全型KD和延迟诊疗性KD等。不典型KD尤指含有少见临床体现者(如无菌性脑膜炎、肾脏受累等)，延迟诊疗性KD是指各项诊疗指标先后于10d左右才体现出来，因而延迟了诊疗。与会代表认为我国宜采用“不完全型KD'’这一统一名称。不完全型KD并非轻型KD，其冠状动脉受累风险和实验室检查成果与典型KD类似，因此不完全型KD诊疗是本次会议讨论的焦点问题一。与会专家强调尤应注意卡介苗接种处红斑、硬结、前葡萄膜炎、胆囊肿大、恢复期肛周脱屑等重要体现以助诊疗。脑利钠肽上升可作为KD诊疗的参考指标。年纪不大于6个月婴儿，KD体现更不典型，与会专家一致建议参考美国心脏病协会原则，即：发热持续不退，排除其它疾病，实验室检查有炎症反映证据存在(红细胞沉降率和C反映蛋白明显升高)，虽无KD临床体现，应重复超声心动图检查，以理解有无冠状动脉损伤。一旦发现明确冠状动脉病变，可诊疗不完全型KD并采用原则治疗方案。然而对于年纪不不大于6个月患儿，发热5d或以上，需含有几项KD重要临床体现才疑诊KD尚有争议。原则设立过严，可能造成部分患儿漏诊或延迟诊疗，错失IVIG治疗最佳时机；诊疗原则过松，则可能造成过分诊疗和过分治疗。经充足讨沦最后建议：除发热5d或以上外，应含有最少2项KD重要临床体现，并含有炎症反映指标明显升高，在除外其它疾病时，可疑珍不完全型KD。应复查超声心动图，监测冠状动脉和其它心脏变化，如出现冠状动脉病变者可确诊，并及时使用原则治疗方案，如无冠状动脉病变，建议暂不使用IVIG。如发热持续又不满足超声心动图和实验室指标者，应除外其它疾病，涉及病毒感染、猩红热、葡萄球菌烫伤样综合征、中毒休克综合征、细菌性颈淋巴结炎、药品过敏、Stevens-Johnson综合征和全身型幼年特发性关节炎引发的类似临床体现等。二、KD其它体现和实验室检查KD除6条重要临床体现外，还会出现下列症状和体征：1．心血管系统：能够体现心肌炎、心包炎及心内膜炎，听诊可有心脏杂音、奔马律或心音低钝，心电图检查能够有P-R、Q-T间期延长、异常Q波、QRS低电压、ST-T波变化或心律失常；胸部X线检查可有心影增大；超声心动图除冠状动脉变化外，还可见心包积液、二尖瓣反流等。血管造影检查可见体循环动脉瘤(发生率约0.8％)。2．非心血管系统：消化系统：腹泻、呕吐、腹痛、胆囊肿大、麻痹性肠梗阻、轻度黄疸、血清转氨酶值上升；血液系统：白血球计数增多伴核左移、血小板增多(病程7d后)、红细胞沉降率加紧、C反映蛋白升高、低白蛋白血症、血脂异常(血清高密度脂蛋白和胆固醇水平下降)、轻度贫血等；泌尿系统：泌尿道感染、蛋白尿、沉渣中白血球增多；呼吸系统：咳嗽、流涕、肺野出现异常阴影；神经系统：无菌性脑膜炎、惊厥、意识障碍、面神经麻痹、四肢瘫、听神经障碍，个别患儿在恢复期能够出现颅内出血；骨骼肌肉系统：关节炎、关节和(或)肌肉疼痛、肿胀。KD的其它体现虽不能作为确诊的根据，但能够协助临床诊疗，特别是实验室检查中的红细胞沉降率明显增快、CRP明显升高、血小板增多（3岁下列的男孩，ESR、CRP、PLT升高是冠状动脉病变的高危因素）等。三、KD的超声心动图诊疗心血管系统并发症以冠状动脉病变最常见，往往是KD致死或致残的重要因素。未经IVIG治疗患儿冠状动脉病变发生率达20％～25％，正规IVIG治疗后降至5％左右。KD急性期冠状动脉病变往往发生在冠状动脉近端，二维超声心动图检查容易发现，另外，超声心动图还能够检测心功效、瓣膜反流及心包积液。因此超声心动图对KD的诊疗、病情估测及治疗选择均显重要，全部KD患儿均应进行超声心动图检查。超声心动图检查应使用频率较高(5～7.5MHz)的探头，以提高图像分辨率，增加冠状动脉病变检测的可靠性。冠状动脉超声心动图检查异常分为冠状动脉扩张(coronaryarteryectasia)、狭窄和冠状动脉瘤(coronaryarteryaneurysm，CAA)。冠状动脉病变发生频率依次为左冠状动脉前降支、右冠状动脉近端、左冠状动脉近端、左冠状动脉回旋支及右冠状动脉远段。超声心动图检查应在胸骨旁、心尖部、剑下及胸骨上窝部位多个切面探查冠状动脉的各段(冠状动脉左主干、回旋支、前降支及右冠状动脉近、中、远段)。观察冠状动脉扩张部位及程度，冠状动脉瘤数目、部位、大小及形状。测量舒张期冠状动脉内径，即血管内缘至内缘的距离，应避免在分支处测量。由于小儿冠状动脉内径的正常范畴现在尚不统一，冠状动脉病变的诊疗原则不一致。从前重要采用日本川崎病研究组提出的冠状动脉病变诊疗原则，即不大于5岁小朋友冠状动脉内径>3mm；5岁或5岁以上者>4mm；冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大，不不大于或等于1.5倍。近年来已有某些报道用体表面积校正的左、右冠状动脉内径正常值。美国deZorzi等提出冠状动脉内径z值≥2.5为冠状动脉扩张。日本Kurotobi等及新加坡Tan等均提出冠状动脉内径Z值>2.0为冠状动脉扩张。日本及新加坡学者提出体表面积校正的冠状动脉内径正常值略低于美国的资料，可能比较靠近中国小朋友。我国现在仅有用年纪校正的冠状动脉正常值原则，该正常值的样本量小(188名正常小朋友)，且提出年代早。中国小朋友的体表面积校正冠状动脉正常范畴需要重新建立。已有研究证明，采用日本川崎病研究组的冠状动脉病变诊疗原则会低估川崎病冠状动脉病变的发生率。Tan等报道的资料中，正常冠状动脉内径与主动脉瓣环内径比值范畴较窄，LCA/AoA=0.15±0.02(0.09～0.21)，RCA/AoA＝0.13±0.02(0.09～0.20)，比值与年纪、性别、身高、体重及体表面积无关，也可作为评价冠状动脉扩张的参考。冠状动脉瘤指冠状动脉扩张段内径与相邻段内径比值超出1.5，且内径超出4mm。冠状动脉内径<5mm为小型CAA，5～8mm之间为中档CAA，>8mm为巨大CAA。中档以上冠状动脉瘤应注意瘤内有无血栓形成。在检查冠状动脉的过程中还要注意观察左室功效、瓣膜反流及心包积液状况。冠状动脉扩张或CAA是KD冠状动脉并发症的重要客观根据，近来有学者提出冠状动脉壁辉度(回声)增强、血管内壁不光滑是KD血管或血管周边炎的体现，特别是对缺少冠状动脉扩张或冠状动脉瘤的KD诊疗有参考意义，临床应提高警惕，对患儿加强随诊。左室室壁节段运动异常、主动脉根部扩张、心功效减低、新出现的二尖瓣反流、心包积液对KD诊疗也有协助。除冠状动脉以外，少数患儿可并发体循环动脉瘤，体循环动脉瘤以腋动脉瘤最常见，发生率0.8％～2.2％。其它依次为股动脉、肠系膜上动脉、肾动脉。KD冠状动脉病变呈动态发展过程，可从发病第5天开始，对怀疑KD者应尽早进行超声心动图检查作为参考基础。建议于病程24、8周复查超声心动图。对合并持续高热、冠状动脉瘤、心功效减低、瓣膜反流及中量以上心包积液病例，可增加检查次数，严密观察，以指导治疗。研究发现4～8周超声心动图显示冠状动脉正常者，1年复查再次发现冠状动脉变化的可能性极小，但有专家建议有条件者1年还应复查超声心动图。超声心动图对诊疗冠状动脉远端病变及狭窄有局限性，选择性冠状动脉造影仍然是其最精确的诊疗办法。近来有学者报道多层螺旋CT冠状动脉造影、磁共振冠状动脉造影等新技术能够无创检测冠状动脉远段及狭窄病变。四、急性期治疗1．阿司匹林：大剂量阿司匹林含有抗炎作用，小剂量含有抗血小板活化作用。欧美国家多采用急性期大剂量阿司匹林[80～100mg/(kg•d)]治疗，但多中心大样本Meta分析显示大剂量与30～50mg/(kg•d)阿司匹林在与IVIG联用状况下对冠状动脉病变的防止效果无明显差别，因此与会专家一致推荐阿司匹林与IVIG联合使用，剂量为30～50mg/(kg•d)。阿司匹林用药至热退后48～72h改为小剂量3～5mg/(kg•d)维持6～8周，有冠状动脉受累者，按受累程度决定疗程(表1)2．IVIG：国外推荐起病10d内单剂IVIG(2g/kg)联合阿司匹林为KD原则疗法。如就医时发热未退、冠状动脉瘤形成或红细胞沉降率/C反映蛋白仍高，起病10d后仍可使用。过早使用IVIG(起病5d内)可能需再次IVIG输注。与会专家就IVIG使用办法争议较大：400mg/(kg•d)连用5d的治疗方案被一致否决，但单剂1g/kg治疗与否完全放弃尚未达成一致。国外研究显示单剂1g/kg虽能缓和急性期KD体现，但对冠状动脉病变的防止效果不及单剂2g/kg方案。我国部分尚无经济能力承当单剂2g/kgIVIGKD患儿(特别是大年纪KD患儿)，不排除使用单剂1g/kgIVIG治疗，应严密观察治疗反映，以获得部分防止冠状动脉病变效果。3．糖皮质激素(GCs)：GCs含有比IVIG更强的免疫克制作用，可强烈克制促炎症细胞因子产生，阻断炎症反映。受Kato单纯口服泼尼松治疗KD的CAA发生率较高(11/17)的影响，GCs普通不作为治疗KD首选药品。近来文献报道GCs联合阿司匹林(或加用肝素)可缩短热程，CAA发生率与IVIG组并无区别，更有报道口服泼尼松有助于防止冠状动脉损害(CAL)者。近来Sandel报道IVIG(2g/ks)、阿司匹林和甲泼尼龙(MPSL)30mg/(kg•d)静脉输注，连用3d冲击治疗使KD患儿退热更快、住院时间更短、红细胞沉降率及CRP下降更快，促炎症细胞因子更低，但未能进一步改善CAL状况。由于现有资料病例数均偏少，剂型、疗程及用药前CAL的状况各异，故与会专家一致认为暂不应作为KD常规治疗的一线药品，建议成立GCs治疗急性期KD多中心协作组，随机双盲选择病例，统一治疗原则，获取多中心循证医学资料，探寻GCs治疗急性期KD的近期和远期疗效。五、IVIG无反映型KD的诊疗和解决IVIG治疗后36h发热不退(体温≥38℃)或给药后2～7d症状再现(发热及最少一项KD症状)，除外继发感染状况下可判断为IVIG无反映型KD。约10％KD病例属这类型，其发生可能与个体遗传背景、诱发KD的病因有关。IVIG无反映型冠状动脉受累风险明显增高(约为10％)。血白蛋白<30g/L、C反映蛋白>100mg/L、乳酸脱氢酶>590U／L、血红蛋白<100g/L、WBC>15x109／L，中性粒细胞比例>75％、杆状核比例升高可能提示IVIG不敏感。IVIG不敏感者可重复使用IVIG(2g/ks)治疗1次，相称部分病例体温可下降；如仍发热不退，应采用GCs治疗。GCs治疗尚无统一方案，给药途径、剂型选择、剂量和用药时问等都有不同见解。经充足讨沦，第二剂IVIG治疗无效者建议采用甲泼尼龙[2mg/(kg•d)]静脉滴注或推注，分2～3次给药，持续3d，继以口服泼尼松治疗，渐减量，疗程6周。如2mg/(kg•d)甲泼尼龙无效，可考虑甲泼尼龙30mg/kg每日一次静脉滴注，1～3d后减量停药。采用何种糖皮质激素制剂更优尚无定沦，大剂量糖皮质激素冲击治疗可能明显加重高凝状态，有冠状动脉病变者尤易形成血栓，用药过程中应静脉使用肝素抗凝，有CAA者最佳用小剂量静脉制剂或口服泼尼松治