神经系统副肿瘤综合征

神经系统副肿瘤综合征（一）定义

神经系统副肿瘤综合征（paraneoplasticneurologicalsyndrome，PNS）是癌肿对神经系统的远隔效应（remoteeffects），而非癌肿直接侵犯及转移至神经、肌肉或神经肌肉接头的一组综合征。它既不包括肿瘤对组织的直接压迫、浸润，也不包括手术、应用免疫抑制剂、放疗或化疗的副作用。PNS的原发癌肿以肺癌最多（44.1%），特别是小细胞肺癌；其次是卵巢癌（17.6%）、食管癌（14.7%）、淋巴瘤（8.8%）、胃癌（6%）；此外，还有前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胸腺瘤、睾丸癌等。

PNS发病率较低，仅发生于约1%的肿瘤患者。神经系统副肿瘤综合征一、概述（二）发病机制

尚不明确，目前比较推崇的是自身免疫反应学说：某些癌肿与神经、肌肉组织存在共同抗原决定簇，癌肿细胞作为抗原，启动机体产生高度特异性抗体，在补体的参与下，不仅杀伤癌肿细胞，也损伤和破坏机体的神经、肌肉组织，同时进一步刺激B淋巴细胞产生更多的抗体，引起更强烈、更广泛的免疫应答反应。近年来，在PNS患者血清和脑脊液中发现了一些与神经组织有关的抗体，例如抗Yo抗体、抗Hu抗体等。神经系统副肿瘤综合征一、概述（二）发病机制NK细胞杀伤肿瘤细胞，抗原暴露T细胞识别抗原B细胞产生大量抗体杀伤肿瘤细胞抗体以分子模拟机制破坏神经细胞一、概述神经系统副肿瘤综合征（三）病理

1.

原发癌肿病理改变

2.受累局部的神经系统可见血管周围间隙的炎症细胞浸润

3.脑脊液检查常发现细胞数增多、IgG增多及出现寡克隆带以上改变均证实炎症或免疫介导的发病机制神经系统副肿瘤综合征一、概述（四）临床表现

神经系统可广泛受累，包括大脑皮层、小脑、脑干、脊髓、颅神经、边缘系统、视网膜、周围神经、肌肉神经肌肉接头等。由于其累及部位广泛所以临床表现多样，尤以周围神经系统的表现多样【临床特点】

1.多为中年起病

2.亚急性起病,表现为急性、慢性进展甚至复发缓解病程

3.症状和体征可发生在肿瘤发生发展的任何时段

4.临床表现可有感觉障碍和疼痛，但大多数表现复杂多样，缺乏特异性

5.表现往往不符合原发神经系统疾病的发展规律，或不能用单一疾病解释

6.病程及严重程度与原发肿瘤的大小及生长速度、恶性程度无明确相关性一、概述神经系统副肿瘤综合征中枢神经系统周围神经系统脑脊髓炎encephalomyelitis*亚急性感觉神经元病subacutesensoryneuronopathy*边缘叶性脑炎limbicencephalitis*急性感觉运动神经病acutesensorimotorneuropathy脑干炎brainstemencephalitis亚急性自主神经病subacuteautonomicneuropathy亚急性小脑变性subacutecerebellardegeneration*副肿瘤性周围神经血管炎paraneoplasticperipheralnervevasculitis斜视性阵挛-肌阵挛opsoclonus-myoclonus*僵人综合征stiff-personsyndrome神经肌肉接头和肌肉肿瘤相关的视网膜病cancer-associatedretinopathyLambert-Eaton肌无力综合征Lambert-Eatonmyasthenicsyndrome*黑色素瘤相关的视网膜病melanoma-associatedretinopathy神经肌强直neuromyotonia副肿瘤性视神经病paraneoplasticopticneuropathy皮肌炎dermatomyositis*运动神经元综合征motorneuronsyndromes急性坏死性肌病acutenecrotizingmyopathy其它运动神经元综合征othermotorneuronsyndromes恶液质肌病cachecticmyopathy

神经副肿瘤综合征的分类神经系统副肿瘤综合征二、分类重点对以下几种比较常见的神经副肿瘤综合征加以描述副肿瘤性脑脊髓炎（paraneoplasticencephalomyelitis，PEM）亚急性小脑变性（subacutecerebellardegeneration，SCD）斜视性阵挛—肌阵挛（opsoclonus-myoclonus，OMS）亚急性坏死性脊髓病（subacutenecrotizingmyelopathy，SNM）亚急性运动神经元病（subacutemotorneuronopathy，SMN）亚急性感觉神经元病（subacutesensoryneuronopathy，SSN）Lambert-Eaton综合征（Lambert-Eatonsyndrome，LES）三、常见的神经系统副肿瘤综合症神经系统副肿瘤综合征（一）副肿瘤性脑脊髓炎

副肿瘤性脑脊髓炎（paraneoplasticencephalomyelitis，PEM）是侵及中枢神经系统多个部位的副肿瘤综合征。引起PEM最常见的肿瘤是小细胞肺癌，接近一半患者血清和脑脊液中查到抗Hu抗体当同时累及多个部位时诊断为PEM，当主要侵及某一部位时，应进行针对性诊断1.以颞叶内侧的边缘叶损伤为主的称为副肿瘤性边缘叶性脑炎2.以脑干损伤为主的称为副肿瘤性脑干脑炎或脑干炎3.以脊髓症状为主的称为副肿瘤性脊髓炎神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症1.副肿瘤性边缘叶性脑炎（paraneoplasticlimbicencephalitis）主要累及大脑边缘叶，包括胼胝体、扣带回、穹隆、海马、杏仁核、额叶眶面、颞叶内侧面和岛叶。临床以亚急性、慢性或隐匿起病，表现为短时记忆缺失、痫性发作、幻觉、抑郁、睡眠障碍、行为异常等，多进行性加重到最后发生痴呆。【原发肿瘤】

50%~60%的原发肿瘤为肺癌，主要是小细胞肺癌；20%为睾丸癌；其他如乳腺癌、胸腺瘤等。三、常见的神经系统副肿瘤综合症神经系统副肿瘤综合征部分年轻女性患者合并卵巢畸胎瘤，临床症状重，表现为记忆障碍、精神症状、意识障碍和通气不足，血清和脑脊液抗NMDA受体的自身抗体阳性，称为抗NMDAR脑炎。需与脑转移瘤、病毒性脑炎等鉴别诊断【辅助检查】1.头MRI见一侧或双侧颞叶、丘脑及脑干T2WI和FLAIR像高信号，增强不强化或小斑片状强化2.脑电图可正常或单侧、双侧颞叶慢波或尖波3.CSF检查80%患者淋巴细胞、蛋白、IgG轻到中度升高，可出现寡克隆带4.60%患者可以检出抗Hu或Ma2抗体，可以伴有抗Mal、CV2/CRMP5及Amphiphysin阳性神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症2.副肿瘤性脑干炎（paraneoplasticbrainstemencephalitis）

主要累及下橄榄核、前庭神经核等下位脑干结构，特别是延髓，表现为眩晕、眼震、复视、凝视麻痹、吞咽困难、构音障碍和共济失调，甚至出现锥体束征。3.副肿瘤性脊髓炎（paraneoplasticmyelitis）

可累及脊髓的任何部位，主要以损害脊髓前角细胞为主，表现为慢性进行性对称或不对称性肌无力、肌萎缩，上肢多见。三、常见的神经系统副肿瘤综合症神经系统副肿瘤综合征（二）亚急性小脑变性

亚急性小脑变性（subacutecerebellardegeneration）又称为副肿瘤性小脑变性（paraneoplasticcerebellardegeneration，PCD），是最常见的PNS，约占PNS的5.9%~37%【原发肿瘤】

最常见于小细胞肺癌，也可见于其他恶性肿瘤如卵巢癌、淋巴瘤（特别是霍奇金病）等

神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症【临床表现】

1.多见于成年人，女性稍多。亚急性或慢性病程，症状在几周到几个月内进行性加重，达到高峰后趋于稳定2.首发症状多是步态不稳，出现肢体及躯干共济失调，可伴有构音障碍、眩晕、恶心、呕吐、眼震等3.锥体束征和锥体外系改变、精神症状、认知功能障碍以及周围神经症状和体征三、常见的神经系统副肿瘤综合症神经系统副肿瘤综合征【辅助检查】

1.MRI和CT早期正常，晚期可有小脑萎缩

2.CSF检查可有轻度淋巴细胞升高，蛋白和IgG也可升高，可出现寡克隆带

3.血清和脑脊液中可查到Hu、Yo、PCA-Tr、mGluR1抗体等自身抗体【治疗】

发现原发肿瘤并及早手术治疗，有报道称血浆交换也可以稳定病情神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症（三）斜视性阵挛—肌阵挛

斜视性阵挛—肌阵挛（opsoclonus-myoclonus，OMS）是一种伴有眨眼动作的眼球不自主、快速、无节律、无固定方向的高波幅集合性扫视运动，当闭眼或入睡后仍持续存在，当试图做眼球跟踪运动或固定眼球时反而加重，上述动作可以单独存在，也可与其他肌阵挛共存，如伴有四肢、躯干、横膈、头部及咽喉的肌阵挛和共济失调。症状可以间歇性发作，也可以持续存在

【临床表现】

成人OMS多亚急性起病，常合并小脑性共济失调、眩晕、精神障碍甚至是脊髓损害

三、常见的神经系统副肿瘤综合症神经系统副肿瘤综合征【辅助检查】

1.头MRI及脑电图可有改变，但不具特异性2.CSF检查可见蛋白和白细胞轻度增高3.成年女性查到Ri（ANNA-2）抗体高度提示患有乳腺癌或妇科肿瘤，在男性提示小细胞肺癌和膀胱癌的可能。抗Hu抗体阳性提示神经母细胞瘤的存在

【治疗】

肿瘤切除、免疫抑制治疗、皮质类固醇激素等方法均可使临床症状好转神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症（四）亚急性坏死性脊髓病

亚急性坏死性脊髓病（subacutenecrotizingmyelopathy）脊髓病变以胸髓受损最为严重，可累及脊髓全长，灰、白质大致对称性坏死，白质较灰质受损严重，轴突和髓鞘均累及，极少出现炎症反应

【原发肿瘤】

1/3合并淋巴瘤，1/3合并小细胞肺癌，其余1/3合并其他类型的肿瘤如胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、巨细胞肉瘤，皮肤鳞状上皮癌以及肾细胞癌等。虽然癌变的种类较多，但在临床表现上极为相似【发病机制】

尚不明确，可能与抗Hu抗体介导的自身免疫有关神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症【临床表现】

1.非常少见，临床过程非常凶险，大多数患者病情严重，在数天、数周或2~3个月内死亡2.中年以上发病，临床症状与肿瘤的病程不平行，可在肿瘤发现前或缓解期出现3.表现为亚急性脊髓横贯性损伤：多以下肢无力起病，呈传导束性运动、感觉障碍，伴有括约肌功能障碍，受损平面可以在数日内上升，可累及颈段脊髓造成四肢瘫，甚至出现呼吸肌麻痹危及生命三、常见的神经系统副肿瘤综合症神经系统副肿瘤综合征【辅助检查】

1.脑脊液检查正常，或者淋巴细胞和蛋白升高2.MRI可见病变节段脊髓肿胀【治疗】

没有特异性治疗方法，病情进行性加重，预后不良，多于2~3个月内死亡神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症（五）亚急性运动神经元病

亚急性运动神经元病（subacutemotorneuronopathy）主要侵及脊髓前角细胞和延髓运动神经核，表现为非炎性退行性变

【原发肿瘤】

以骨髓瘤和淋巴细胞增殖性肿瘤多见【临床表现】

临床表现为亚急性进行性上、下运动神经元受损的症状，以双下肢无力、肌萎缩、肌束震颤、腱反射消失等下运动神经元损害多见，上肢和脑神经受损较少，感觉障碍轻微。上运动神经元损害表现类似肌萎缩侧索硬化

三、常见的神经系统副肿瘤综合症神经系统副肿瘤综合征【辅助检查】

1.脑脊液检查正常，部分患者蛋白含量常增高2.肌电图表现为失神经电位3.原发肿瘤证据和相关肿瘤抗体是主要诊断依据【治疗】

尚无特效的治疗办法。病程进展缓慢，有时经过数月或数年后神经症状趋于稳定或有所改善神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症（六）亚急性感觉神经元病

亚急性感觉神经元病（subacutesensoryneuronopathy）又称为副肿瘤性感觉神经元病（paraneoplasticsensoryneuronopathy，PSN），可与PEM合并存在。主要侵及脊髓背根神经节和后索神经纤维，病理改变为广泛的神经元脱失、坏死，淋巴细胞及单核细胞浸润，后根、脊髓后角细胞、后索继发性退行性变。

三、常见的神经系统副肿瘤综合症神经系统副肿瘤综合征【临床表现】

1.女性多见，呈亚急性起病

2.常以一侧或双侧不对称的肢体远端疼痛、麻木等感觉异常为首发症状

3.大多在数日到数周内进展为四肢远端对称性各种感觉减退或消失，以下肢深感觉障碍为主，重者可累及四肢近端和躯干，甚至出现面部感觉异常

4.可伴有自主神经功能障碍

神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症【辅助检查】

1.脑脊液检查多数正常，部分可有轻度淋巴细胞增高，蛋白、IgG略有升高或出现寡克隆带

2.血清和脑脊液中可以检测出抗Hu抗体，CSF中滴度较高，提示抗体由鞘内合成

3.肌电图特点是感觉神经动作电位衰减或缺失，传导速度严重减慢甚至检测不出，运动神经传导速度正常或仅轻度减慢，无失神经电位【治疗】

本病尚无特效治疗方法，血浆置换、皮质类固醇及免疫球蛋白治疗对多数患者无效。早期切除原发肿瘤可延缓本病病程，但预后不良

三、常见的神经系统副肿瘤综合症神经系统副肿瘤综合征（七）Lambert-Eaton综合征

Lambert-Eaton综合征（Lambert-Eatonsyndrome，LES）又称肌无力综合征，是一种由免疫介导的神经—肌肉接头功能障碍性疾病，病变主要累及突触前膜。【发病机制】

由于肿瘤细胞表面的抗原决定簇与突触前膜神经末梢钙通道蛋白有交叉免疫反应，使之产生的抗体也对神经末梢突触前膜产生免疫应答，导致钙通道、特别是电压依赖性钙通道不能开放。当神经冲动到达神经末梢时，钙离子不能进入神经末梢，突触前膜不能正常释放乙酰胆碱，导致神经—肌肉接头传递功能障碍。

神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症电压门控钙通道NK细胞识别杀伤肿瘤细胞肿瘤抗原暴露被T细胞识别B细胞产生抗体杀伤肿瘤细胞抗体以分子模拟机制作用于神经肌肉接头处电压门控钙通道Lambert-Eaton综合征发病机制【临床表现】

1.

中年男性多见；亚急性起病，进行性对称性肢体近端和躯干肌肉无力、病态疲劳，下肢重于上肢，休息后症状不能缓解

2.一般不累及脑神经支配的肌肉，半数以上患者有胆碱能自主神经功能障碍，如口干、便秘、排尿困难、阳痿、体位性低血压等3.体征包括深反射减弱或消失，无感觉障碍4.可以合并其他PNS，如PCD和脑脊髓炎等

三、常见的神经系统副肿瘤综合症神经系统副肿瘤综合征重症肌无力与Lamber-Eaton综合症鉴别鉴别要点重症肌无力Lamber-Eaton综合症病变部位突触后膜AchR突触前膜VCCG性别女性多见男性多见伴发疾病自身免疫性疾病癌肿患肌分布眼肌、四肢肌、延髓肌四肢肌疲劳试验阳性阴性AchR-ab增高正常重复神经电刺激低频递减高频递增治疗胆碱酯酶抑制剂有效原发癌肿治疗神经系统副肿瘤综合征三、常见的神经系统副肿瘤综合症【辅助检查】

1.新斯的明或依酚氯铵试验往往阴性，部分患者可有弱反应

2.最有特征性改变的是肌电图，表现为低频（3~5Hz）刺激时动作电位波幅变化不大，而高频（>10Hz）重复电刺激时波幅递增到200%以上【治疗】

1.胆碱酯酶抑制剂通常无效

2.血浆置换加用免疫抑制治疗有效

3.治疗原发肿瘤可使症状明显改善，