胰岛素泵的临床应用

胰岛素泵的临床应用

1糖尿病注射现状和治疗药物的缺陷造成了一般注射胰岛素的基础和连续注射的关于注射糖尿病是一种内脏器官疾病和终身疾病。其起因是:由于人体内分泌失调,导致葡萄糖滞留在血液里面的浓度大于肾脏能过滤的能力所引起的。其实糖尿病并不可怕,可怕的是糖尿病的并发症,糖尿病患者往往因此严重影响到其生活质量。它的危害也是通过其并发症所体现出来的。在我国的糖尿病患者中,合并高血压者多达1200万,脑卒中者500万,冠心病者600万,双目失明者45万,尿毒症者50万。由于糖尿病本身和它的并发症对人体健康的危害极大,所以寻找更好的治疗药物和治疗手段成为了该医学难题的突破口。自从1921年胰岛素被发现并应用于治疗糖尿病开始,胰岛素在糖尿病治疗中就占据了极其重要的位置。在胰岛素注射方式的选择上,长期以来分次注射器注射几乎是唯一的注射手段。但是这种注射手段不仅药物吸收效果差,血糖控制不稳定,容易出现低血糖,不能精确定量而且还给患者带来了长期依赖注射器注射的痛楚。由于上述注射手段的缺陷,到上世纪60年代初出现了胰岛素连续注射的概念,到70年代后期又进一步提出了胰岛素理想注射的概念,即模拟人体胰腺分泌胰岛素的生理特征。这样用于连续注射的胰岛素泵就应运而生了。本胰岛素泵采用了微型针和注射泵相连,微型针采用MEMS技术加工制造。整个针体在一个硅基板上长成,针体的高度在150～200um。这个高度刚好能够刺穿人体皮肤的角质层,而不到达富含神经和毛细血管的真皮层,利用注射液的皮下扩散达到医疗效果。通过这种方法,我们实现了无痛的皮下注射,它给患者的生活带来了真正的方便。如下,图1所示。与传统胰岛素泵相比,本胰岛素泵内部增加了一个无线接收模块,能够接受来自外部的血糖检测仪发送来的血糖浓度信号,经过微处理器的计算之后,发出相应的注射命令,胰岛素泵就能按照时下的血糖浓度调整自己的注射方案。如果患者的血糖浓度得到了有效的控制,那么胰岛素泵就会停止注射。由于无线接收模块的引入,我们就能实时改变自己的注射方案,也不会产生由于注射过量而引起的低血糖的危险。2插装器的连接本胰岛素泵整体主要包括微型压电泵,存储药液的药仓,微处理器,无线接收器,一个与压电泵连接能实现无痛注射的硅针阵列;胰岛素泵可以根据无线接收模块接收到的血糖值浓度,由微控制器按照预先设置的程序实时计算出应该注射的胰岛素量,并按照这个要求量驱动压电泵对患者进行精确注射治疗。2.1日常胰岛素用量的计算公式和程序流程人体胰腺分泌胰岛素有两种方式,一种基础量,一种餐前大剂量分泌。这样就保证了人体血糖浓度的平衡。在程序中我们也设计了这样两种分泌方式。其中基础量是按照医学上严格确定的计算胰岛素用量计算公式计算得出来的,其计算方法如下:每日胰岛素用量(U)=[空腹血糖值(mg/dl)-100]×10×体重(kg)×0.6÷1000÷2;公式里面:100是血糖的正常值;×10是为了将血糖单位换算成mg/l;×0.6是因为人体体液量为体重的60%;÷1000是将mg换算成g;÷2是因为每2g血糖使用1U的胰岛素。根据上面的计算公式,在微处理中我们预置了相关程序,其程序流程图如图3所示:如上面程序流程图中所表示的,本系统程序中还提供了几套专家系统,有妊娠糖尿病患者、儿童糖尿病、酮症酸中毒患者。这些患者都可以在注射模式下选择和自己相合适的专家系统进行注射。这也是本胰岛素泵的一大优点。2.2微泵和硅针的生产加工和成网技术压电泵顾名思义是系统中用来给药的动力装置,它是利用MEMS技术制造的微型泵。它的腔体是由压电片、电极和两个单向阀门组成的,当电极上加上正向电压的时候,压电片在正方向上有一个变形,这时腔体体积变大,主管药物流进的单向阀门打开,药物流进腔体;当电极上不施加电压的时候,压电片就恢复到以前的位置,这时腔体体积也恢复到之前的水平,这时主管药物流出的单向阀门打开,药物流出腔体进入导管。如果电极上施加的是反向电压,则压电片的形变方向是反方向的形变,同样这时的流出阀门也打开,较之上面的情况只是药物流出的量加大了。图4为压电泵的结构工作示意图。同时,压电片的变形量是与驱动电源的频率还有幅值是息息相关的。我们做了一些注射实验,试验数据表明目前试验用的压电材料的谐振频率是在200Hz左右,而工作电压的幅值定在60V左右为宜。与压电泵集成在一起的是一个硅针阵列,该硅针阵列是一个MEMS器件。通过耦合等离子刻蚀、各向异性腐蚀、深反应离子蚀刻等MEMS工艺,在硅基板上加工出内径为30μm,外径为90μm,硅针高度为150μm,内部深度为300μm的硅针。人体的皮肤有三层组织:角质层、活性表皮层和真皮层。最外层的角质层厚度为10～20μm,由致密的角质细胞组成,是药物输送的主要障碍。角质层以下是表皮层,厚度为50～100μm,含有活性细胞和少量的神经组织,但是没有血管。表皮层以下是真皮层,是皮肤的主要组成部分,含有大量的活细胞、神经组织和血管组织,。皮肤结构示意图如图1所示。硅针的高度刚好在刺入皮肤时仅通过阻碍药物扩散的角质层,不接触到富含神经和血管的真皮层,不会给人体带来疼痛的感觉。这样就实现了无痛无创注射,解决了患者的注射之苦。图5是硅针阵列在扫描电镜下的显微照片。考虑到硅针的强度,为了不使硅针在患者配戴时出现折断的现象,我们可以将整个硅基板和一个柔性基板结合在一起。这样做的优势是增强了整个基板的柔性,硅针也不容易出现断裂现象。在后续的工作中,还将继续加强硅针的设计和制作工艺的创新,使硅针的强度得到进一步加强,使其足够适用于人体注射。微泵和硅针是直接和人体以及药液相接触的,所以用到生物医疗方面就还需要考虑生物相容性、药物输入稳定性技术。在生物相容性的原则下要对压电振子封装及硅针的封装进行研究。压电微泵的输出压力大于20KPa,远大于人体所需的5Kpa,从而保证在各种皮肤阻力下药物推注的基本一致性。在压点泵的工作控制上,我们用微处理器来实现对控制电路的开关控制。通过对微处理器的软件编程,我们已经能够使药物泵出的精度达到0.05U。由于开关控制是通过微处理器软件实现的,所以理论上我们对药物输出精度的控制还能达到更加精确的程度。在胰岛素注射方面,我们将控制精度取为0.05U的药物量已经足够用了。采用了压电泵和微型硅针阵列注射,是本系统的一个创新点。本文中采用的微型压电泵,经试验测试它的输出压能达到20KPa,大于人体注射所需要的5KPa标准。它还是目前国内外已知微型泵中性能比(体积、重量和输出压)最好的一种。在生物医疗器械、微流体推注等领域内有着很广泛的应用前景。微型硅针在注射研究方面也很有可取之处,它主要是解决了传统注射时给人带来的痛苦;另外相对于传统注射针头来说,微针的应用还是无创的注射方式,不仅解决了注射之苦还减少了人体因注射创口带来的疾病感染的机会。2.3受地址检测无线接收模块也是整个系统的关键,有了无线接收模块胰岛素泵就能接收血糖检测仪发送的血糖值信号,这样整个系统就能实现实时改变注射用量的功能了。无线模块我们选择了Nordic公司的单片无线收发器nRF905,它能选择在433/868/915MHz3个频段工作,满足人体安全使用频率的要求。在接收数据包的时候,接收器会对载波和接受地址进行检测。当载波和接受地址都正确的时候,接收器才会接收来自发射器的数据。这个功能能使胰岛素泵工作时不会受到其他信号的干扰,不会接收来自系统内部无线信号以外的数据,增强了该胰岛素泵工作时的安全性。当无线模块接收到了无线信号之后,无线模块通过SPI协议将接收到的信号传输给微处理器。微处理器通过后台计算得到当前应该注射胰岛素的量,并产生相应的PWM来控制驱泵电路。这样就实现了对注射量的实时控制。目前我们已经实现了和具有无线发射功能的血糖检测仪之间的通讯,利用nRF905收发器,该胰岛素泵接收到了佩戴式血糖检测仪发送出来的信号。并能根据这个信号改变我们的注射量或停止注射泵的工作。试验证实这个控制方案具有很高的可靠性,能够达到安全控制的目的。闭环控制是当前国内外胰岛素泵研制的一个方向,实现了闭环控制的胰岛素泵被称之为闭环胰岛素泵。闭环胰岛素泵的使用将更加方便,它的适用范围也将更加广泛,对使用者的知识要求也不如传统泵的苛刻,使用者只需要控制泵的开关就可以了。该胰岛素泵就是这样的一种泵、并且它的制造成本也远低于从国外引进胰岛素泵的成本,它具有很强的推广性。2.4usb控制器按键和液晶显示器是系统中人机交互的窗口。按键采用薄膜按键,它具有美观、使用方便的特点,是小型设备上普遍采用的一种按键。本系统中共提供了4个按键,分别能实现“上翻、下翻、取消、确定”四种功能。在胰岛素泵工作时间,长按取消键5秒能跳出当前的注射状态,回到主目录菜单下。LCD显示器的视域范围为60.5×18.0mm,显示类型为黄底黑字,驱动方式为1/32duty。它具有专用指令集,能完成文本显示和图形显示的功能设置。3血糖检测结果动物活体试验是在北京海军总医院的帮助下进行的。试验方案如下:实验对象:成年家兔,体长50～75cm,体重约为2000g,实验前停止喂食。如图6所示:实验仪器与试剂:血糖仪、胰岛素泵、静脉注射针头、卫生棉签、医用酒精、剪刀、剃须刀片、高浓度葡萄糖试剂(500g:1000mL);实验步骤:(1)观察健康家兔自身调节血糖浓度的能力,用快速血糖仪检查健康家兔正常血糖浓度值;(2)观察结果:健康家兔正常血糖浓度为6.1mmol/L;(3)用葡萄糖注射液对家兔进行静脉注射,并观察注射之后的血糖浓度;(4)在对家兔进行静脉葡萄糖注射之后,家兔的血糖浓度值上升至24.4mmol/L;(5)对注射之后的家兔进行血糖浓度跟踪;(6)观察结果:家兔凭借自身的胰岛素分泌能力,在55分钟之后其血糖浓度值降低到6.3mmol/L;(7)家兔去毛,裸露皮肤;(8)使用血糖仪检查实验对象血糖浓度,记录正常状况下实验对象血糖浓度,连续监测20分钟;(9)向实验对象注射高浓度葡萄糖,紊乱血糖浓度,显著变化血糖值;(10)使用血糖仪对注射了高浓度葡萄糖的试验对象进行血糖浓度检查,并进行记录;(11)血糖仪将注射高浓度葡萄糖前后的实验对象的血糖浓度值进行对比;(12)当血糖仪判断出实验对象的血糖值超过正常值时,通过无线通讯方式将血糖数据传递到胰岛素泵;(13)胰岛素泵接收到血糖浓度超标的无线信号以后,根据后台处理程序计算出所需胰岛素注射量;(14)胰岛素泵按照程序指导给实验对象注射胰岛素;(15)血糖仪持续监测实验对象的血糖浓度,不断的与正常值进行比较、判断;(16)血糖仪检测到试验对象的血糖浓度恢复到正常,发出无线信号,终止胰岛素泵的注射。实验完毕;(17)本试验重复进行3次。实验结论:从图7中可以看出,当家兔在没有胰岛素泵的干预下恢复血糖浓度到正常范围所需的时间比较长,大约是需要55分钟,但是使用胰岛素泵注射胰岛素的实验中,家兔恢复到正常血糖浓度的时间明显减少,大约在15分钟。从时间上来看,使用胰岛素泵帮助家兔很快的恢复血糖浓度的正常,胰岛素泵的使用起到了显著的效果。图8和图9是表示血糖仪检测的血糖浓度与胰岛素泵的调节注射之间的关系。胰岛素泵中带有仿生学的控制程序,模拟人体胰腺的胰岛素分泌。胰岛素泵中本身没有针对家兔的仿生注射程序,现在只是利用现有的人体注射程序修改体重计算作为家兔的注射量。从图中可以看到,当血糖仪检测的血糖浓度降低以后,相应的胰岛素注射量已经跟随降低。当在血糖仪检测到血糖恢复到正常范围后,胰岛素泵通过收到的信息判断出停止注射胰岛素。并且在家兔的血糖浓度恢复到正常以后,胰岛素泵收到血糖仪检测到血糖浓度正常的信号也停止了胰岛素的注射。本实验从通过血糖仪检测出低血糖,发出无线信号中止胰岛素泵的注射的方式来证明了胰岛素泵的闭环控制在动物活体上的实验是