2010年美国国产肠结直肠癌指南的新变化

2010年美国国产肠结直肠癌指南的新变化

2009年10月14日，第7版更新了美国jc（美国肿瘤协会，美国）癌症分类基准。2010-03-27~28,第三届NCCN(美国国立综合癌症网络)亚洲学术会议在北京召开。NCCN临床实践指南是由美国21家肿瘤中心的多学科专家根据具有高级别循证医学证据的试验研究而制定的临床诊治规范,已涵括人类97%的恶性肿瘤并每年更新。2005年在我国著名肿瘤学家孙燕院士倡导下,于青岛市召开会议,明确了引入NCCN指南的重要意义;2006年NCCN正式进入中国,制定了NCCN乳腺癌、非小细胞肺癌指南(中国版);2007年修订了NCCN指南结肠癌、胃癌、淋巴瘤指南(中国版);2008年修订了NCCN直肠癌和2个妇科肿瘤指南(中国版),同年在北京市召开首届NCCN亚洲学术会议;2009年新修订NCCN肾癌和头颈部肿瘤指南(中国版)并召开第二届NCCN亚洲学术会议;2010年修订NCCN胰腺癌临床实践指南并召开第三届NCCN亚洲学术会议。今天,NCCN指南(中国版)普通外科部分已经涵括了乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌。面对众多指南更新改版,科学解读、深刻理解尤为重要。120关于从《理想国》第6版ajcc分期标准到20世纪的“新见”2009年初实体瘤的疗效评价标准(RECIST)完成首次更新(1.1版),成为肿瘤学界的热点话题,笔者也曾撰文谈及体会。时隔数月,第6版AJCC分期标准又获全面更新。进入21世纪,众多肿瘤相关基础研究以及临床试验不再局限于理论,已经和正在进入临床实践。其深刻内涵为肿瘤治疗提供了更为精准的依据。个体化的“循因医学”信息正在补充和完善着基于群体的“循证医学”数据。1.1分期诊断无变更2009年底,刚刚出版的第7版AJCC分期标准成为本年度肿瘤学界的重大事件(表1),新的分期标准旨在更为客观地为不同分期的结、直肠肿瘤提供更为精准的预后评价。其中T4、N1、N2、M1的界定更加细化是重点。笔者认为可以宏观地理解:Ⅰ期(T1N0M0)病例分期诊断无变更;Ⅳ期病例中M1被区分为M1a(只有一处远处转移)和M1b(多处远处转移)应该深刻理解,并将成为制定完善临床决策的重要参考依据。针对M1a期病例应根据具体情况(如仅局限于肝脏转移)优先考虑是否采用转化性治疗并争取R0手术更为合理;而M1b由于转移病灶涉及多个脏器,获得R0手术可能性不大,提高或者维持病人生存质量,减少痛苦与并发症应成为治疗决策选择的重点。此外,重点应理解在新的分期评价中Ⅱ期、Ⅲ期病例病期被提前,可能预示该期病人手术的重要性被提高,而病期延后说明病人预后不佳,更需要综合治疗的支持。毋庸置疑,AJCC分期标准只是实体肿瘤临床应用最为广泛的标准之一,多年以来与日本癌研究会肿瘤诊治规约相映生辉,各自从不同的角度为临床提供了借鉴,由于种族不同、地域有别以及肿瘤的异质性,更新后的标准一定需要接受临床实践的检验,才能达到进一步完善。1.22床实践指南更新内容已经明确,结肠癌与直肠癌无论发病机理还是诊治理念存在众多不同,NCCN指南始终将其分别叙述。但是,迄今有关化疗方案的临床试验尚无仅针对直肠癌的研究,直肠癌化疗方案的推荐更多的参照了结肠癌研究结果的外推,应提醒临床注意。回顾2009年NCCN结直肠癌临床实践指南所共有的更新内容重点包括:强调了多学科评估;强调转移灶手术以R0切除为目的;强调靶向药物与化疗联合治疗晚期病例;强调晚期病人应检测k-ras基因以及k-ras基因野生型是靶向治疗适应证。2010年NCCN结肠癌指南变更重点包括:TNM分期诊断标准更新为AJCC第7版;外科手术部分无变更;强调辅助治疗病例应作错配修复缺失检测(deficientmismatchrepair,dMMR);转移性结肠癌新增BRAF基因检查;帕尼单抗作为全人源化的靶向药物,同样要选择检测k-ras基因,野生型病人才是药物使用的适应证;重申贝伐单抗、西妥昔单抗、伊立替康不适于辅助治疗(只限于解救)以及不推荐将PET-CT用于病情进展监测(表3)。2010年NCCN直肠癌指南变更外科部分仅有经肛门手术限于T1期以及潜在可切除肝转移灶不选择术前适形放疗(表4)。2一些临床问题2.1病理分期与活检手术淋巴结情况与术后生存相关,2010年版NCCN指南依然坚持至少检查12枚淋巴结才能准确判断病理分期。文献INT-0089研究发现切除淋巴结数目与准确病理分期相关,无论阴性或阳性,增加切除数目对生存改善有益。淋巴结转移率是疾病复发和总生存的预后指标。有研究关注了前哨淋巴结细胞角蛋白阳性的Ⅱ期病人预后可能更差。但是,前哨淋巴结微转移还应继续研究,其结果对临床决策的影响应审慎评估。2.2深入理解手术治疗的改善2.2.1手术治疗的安全性评价由于CLASSIC和COST研究,获得腹腔镜与开放两种术式总存活率和局部复发率相似的结论,5年前“腹腔镜结肠手术费用昂贵,术后恢复时间与开放手术没有区别,且缺乏相关生存数据,不推荐临床常规使用”的评价得到更正,2010年NCCN结肠癌指南对腹腔镜手术规定为“由熟练掌握该技术的外科医生实施,术中应细致全面的腹腔探查”。不推荐对中低位直肠肿瘤、肿瘤所致梗阻或穿孔、肿瘤明显侵犯周围组织(T4病灶)者施行腹腔镜手术。有腹膜粘连高危因素的病人应避免接受腹腔镜手术,如术中发现病人有腹膜粘连应当即转为开放手术治疗。同时,文献COLOR试验的分析结论得出病人获益与术者腹腔镜手术例数有关,因此,推动我国腹腔镜技术规范化培训制度应成为今后工作的重点。2.2肛门直肠手术的适应性更为严重2.3临床试验内容更新得不充分的原因2010年NCCN指南中腹腔镜手术治疗直肠癌的适应证仍然限于研究,对此应该科学认识。尽管腹腔镜手术在我国直肠癌治疗中的广泛开展和临床获益已是事实,但是必须理解指南内容更新不可能缺乏临床试验数据的支持!我国的外科医生应该懂得临床试验的重要性以及其前提必须符合伦理,并更多的争取加入国际性的临床试验研究。支持有能力和条件的医学院校三级甲等附属医院开展新技术试验研究,反对尚无证据支持就盲目在基层医院推广!同时,还需要清晰临床试验和临床实践存在的辨证关系,试验可以为实践提供参考,但非帷一参考;试验可以指导临床实践,但不应成为桎梏!学习指南不仅要了解具体更新内容,更要有深层的认识。2.4支持化疗寻求正确2.4.1、期病人辅助化疗的效果可切除结直肠癌以手术治疗为主,复发和转移病例化疗优先。尽管胃肠肿瘤化疗仅为中低度敏感,但是,MOSAIC研究还是发现Ⅲ期病人FOLFOX较5-FU/LV有明显优势,6年总存活率分别为72.9%和68.7%(P=0.023)。NSABPC-07研究也证实FOLFOX辅助化疗可以改善Ⅱ、Ⅲ期结肠癌4年无病存活率。一项涵括了18个研究,20898例病例的荟萃分析证实了FOLFOX辅助化疗对Ⅲ期病人的价值。基于上述研究,2010年版NCCN指南对Ⅲ期病人辅助化疗推荐方案调整为FOLFOX方案,证据等级为Ⅰ类证据。不能接受强方案化疗病人,考虑卡培他滨或5-FU/LV方案。2.4.2iii期dmmr病例临床疗效评估Ⅱ期病人辅助化疗选择一直困扰着结直肠肿瘤医生,由于缺乏有效的证据,以往不推荐对非高危T3N0M0病人进行辅助化疗。美国西北大学Benson教授指出,II期结肠癌辅助治疗最具争议性,哪些病人确实需要辅助治疗仍不明确。当前关于分子预后因素的回顾性研究提示,可能存在一组复发风险较高的II期病人,但识别这些病人的预后标志物尚无前瞻性研究证实。2008年一项荟萃分析发现II期dMMR的结肠癌病人接受5-FU辅助化疗较未经治疗者并无生存优势,5年总存活率显著缩短(72%vs.87%)。具有高度微卫星不稳定(microsatelliteinstability,MSI-H)的II期结肠癌病人可能预后好。但是,小样本回顾性研究的结果仍须在前瞻性研究中进一步证实。指南建议针对II期病例进行风险评估,应用氟尿嘧啶类单药的病人推荐MMR检测。QUASAR及MOSAIC研究提示Ⅱ期病人5-FU为主的辅助化疗5年绝对存活率提高3.6%(P=0.008);FOLFOX4较5FU/LV6年总存活率有获益,无病存活率也有改善趋势(82.3%vs.74.6%);2010年版NCCN指南推荐T3N0M0无高危因素病人选择5FU/LV或卡培他滨辅助化疗,也可以参加临床试验或观察;高危Ⅱ期病例(分化差、脉管侵犯、梗阻、穿孔、淋巴结<12枚、切缘阳性或接近阳性)选择FOLFOX、5FU/LV或卡培他滨辅助化疗、参加临床试验或观察;临床实践中应告知Ⅱ期病人,辅助治疗绝对生存获益不超过5%,要根据病人实际情况和个人意愿酌情实施。这些结论说明Ⅱ期病人辅助化疗尚有大量的研究工作。2.4.3曲妥珠单抗耐药证据与未来研究展望高危Ⅱ期、Ⅲ期病人应该检测MMR;Ⅲ期病人FOLFOX优于单药氟尿嘧啶类药物;直肠癌辅助治疗方案(5-FU+LV、FOLFOX、5-FU+LV+放疗)证据级别从2B调整为2A;结肠癌贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗以及伊立替康不能用于Ⅱ期、Ⅲ期的辅助治疗(临床试验除外);FOLFOX-4(Andre方案)从辅助化疗方案中删除;联合方案推荐了CapeOX方案,不推荐卡培他滨和伊立替康联合;5-FU是输注(infusion)而非快速推注(Bolus)。快速推注IFL方案疗效、安全性逊于FOLFIRI,无论是否联合贝伐单抗都被2010版指南摈弃。2.4.4客观认识靶向治疗继乳腺癌HER2阳性病人应用曲妥珠单抗获益之后,多项针对结、直肠癌EGFR和VEGF单抗的研究显示了靶向治疗前景乐观,但是尚有众多问题的解决需要研究证据支持。(1)西妥昔单抗临床适应证被明确:多项研究发现,k-ras基因突变与EGFR单抗耐药密切相关;原发灶与转移灶k-ras状态高度一致,无论对原发灶还是转移灶进行k-ras状态检测都是合理的。这是具有里程碑意义的发现,成为历史上第一个可以对结肠癌疗效进行预测的生物标志。2010-01-24,美国临床肿瘤学会(ASCO)GI公布了CRYSTAL研究最终分析,首次在随机研究中证实,KRAS野生型的转移性结直肠癌病人,西妥昔单抗与FOLFIRI方案一线联合治疗可以较单纯FOLFIRI方案显著延长总生存期;CRYSTAL/OPUS研究荟萃分析,西妥昔单抗联合化疗能够使全部研究终点指标显著获益。依据这些研究,2010年NCCN结肠癌临床实践指南更新强烈推荐所有转移性结肠癌检测k-ras基因状态。推荐西妥昔单抗联合化疗或单药分别应用于k-ras野生型结直肠癌一线、二线或三线治疗;推荐帕尼单抗单药治疗晚期多线治疗失败或不能耐受化疗的晚期结肠癌;k-ras突变病人不应接受含EGFR单抗方案治疗。而指南有关BRAFV600E突变进行检测的更新推荐,目前的资料尚不能给出明确答案。(2)贝伐单抗临床获益,疗效预测待研究:通过精确抑制VEGF,贝伐单抗(AVASTIN)达到持续抑制肿瘤生长和转移的作用,2004年获得FDA批准上市用于结、直肠癌的解救治疗。2009年第11届世界胃肠道肿瘤大会公布了贝伐单抗治疗转移性结、直肠癌的临床研究,其联合化疗一线治疗的地位已经得到确认。鉴于目前还没有充足的证据说明贝伐单抗在围手术期应用的安全性,2010年版NCCN指南推荐术前6周停用贝伐单抗,术后6~8周后方能开始使用贝伐单抗;目前,无论血浆还是原发病灶,抗VEGF治疗疗效的预测生物标记物尚未被发现。3肿瘤分子病理2009年底,ASCO评价出该年度51项具有深远意义的研究,其中15项重大研究进展和36项重要研究进展;英国Kerr报告的一项新的基因检测结果可用于预测结肠癌复发危险尤其引起关注。由NSABP和克利夫兰临床医学中心开发的OncotypeDX,综合病期、分级、淋巴结状态、MSI状态等多因素分析结果生成复发评分(recurrencescore,RS),筛选出18个基因(7个预后相关基因,6个疗效预测基因,5个复发相关基因)并制定相应治疗评分(TS)系统;与其他病理学方法结合,可以判定结肠癌复发可能以及判断术后是否需要进行辅助化疗。21世纪刚刚步入第2个10年,分子生物学技术的发展,给医学领域带来了令人震撼的进步,沿用的TNM分期系统受到挑战,已经不能满足指导制定个体化的肿瘤治疗计划和判断预后。以蛋白质表达为基础的分子分型逐渐开始占据重要地位。无论RECIST(1.1)标准更新,还是AJCC分期评价全面改版,无一不旨在提高诊断精准以达到个体化治疗获益。2010版NCCN指南变更强调了分子病理学诊断技术的重要性,对疾病的发病机制及形态变化已经从形态学概念深入至分子或基因水平,其中以癌基因、抑癌基因及其他相关基因研究为代表的肿瘤分子病理研究是最为热点的领域;分子诊断成为肿瘤病理研究中具有划时代意义的内容和手段,已由实验室逐步进入应用阶段。但是,目前用于临床检测的