南方医科大学

PAGE南方医科大学教案2006—2007学年春季学期所在单位药学院系、教研室药物化学课程名称天然药物化学授课对象2004级药学专业本科生授课教师谢扬职称副教授教材名称天然药物化学教案首页授课题目第二章糖和苷（2）授课形式讲授授课时间2007.3.26授课学时2教学目的与要求1、掌握苷的溶解度与分子结构的内在联系，检识糖、苷类化合物反应机理与应用；

2、掌握苷键的裂解的反应机理及其应用；基本内容1、羟基反应2、酸催化水解3、乙酰解反应4、碱催化水解和β消除反应

4、酶催化水解重点难点酸催化水解,（重点）2、乙酰解（难点）主要教学媒体主要外语词汇Peelingreaction;Acetolysis;Hakomori有关本内容的新进展主要参考资料或相关网站《天然药物化学学习指导》(人民卫生出版社)，吴继洲主编。系、教研室审查意见课后体会教学过程教学内容时间分配和媒体选择三、羟基反应概述：1、糖与苷的羟基反应包括：醚化、酯化、缩醛（缩酮）化以及硼酸络合反应等。2、糖与苷中羟基的活泼顺序为：半缩醛羟基>伯羟基>C2-OH（因为半缩醛羟基与伯羟基处于末端，空间上较为有利；C2-OH则受到羰基诱导效应的影响，酸性有所增强。）3、在环状椅式结构中，e-OH比a-OH活泼。醚化反应：1、包括甲醚化、三甲基硅醚化和三苯甲醚化等2、甲醚化常用方法：①Haworth法(不常用)：以硫酸二甲酯做试剂，在浓NaOH（30%）中进行。缺点：要获得全甲醚化产物需要反复进行多次（6~8次）反应。是否已经全甲醚化了，可以用IR测试直至无-OH吸收峰为止。如果控制反应的摩尔比为糖：硫酸二甲酯=1：1，则可获得糖的甲苷。全甲醚化产物产物除苷键上甲氧基之外，其余的甲醚对稀酸稀碱都很稳定，须用浓HI或HBr才能使之裂解。②Purdic法：以碘甲烷做试剂，Ag2O做催化剂。该法比Haworth法甲醚化能力强。但要获得全甲醚化产物仍需要反复进行多次反应。※缺点：该法只能用于苷，不宜用于还原糖（即有C1-OH的糖）的甲醚化，因Ag2O有氧化作用，可使C1-OH氧化。※Kohn法是基于Purdic法的改良，不同点在于所用溶剂为DNF（二甲基甲酰胺），其甲醚化能力有所增强。③Hakomori法（箱守法）：以NaH与CH3I做试剂，二甲基亚砜（DMSO）做溶剂。反应机理为：氧负离子二甲亚砜阴碳离子氧负离子二甲亚砜阴碳离子教学过程教学内容时间分配和媒体选择优点：一次反应即可获得全甲醚化产物，反应速度大大加快。该法甲醚化能力最强，后处理相对简单，是最常用的甲醚化方法。缺点：NaH具有较强的还原能力，可能会使某些基团发生还原反应。④重氮甲烷法（CH2N2）样品+CH2N2/Et2O+MeOH→部分甲基化该法适合于含-COOH、-CHO的糖类化合物的部分甲醚化过程。●①~③法中都使用了碱做催化剂，这不但不适合于羧基的甲醚化，而且在甲醚化过程中灰引起酯键与酯苷键的断裂。●欲制备糖与苷类物质的部分甲醚化产物，必须将不需要醚化的羟基先进行保护，待醚化反应结束后再脱除保护基。3、三苯甲醚化：※如使用三苯甲氯在吡啶溶液中进行反应，可制得三苯甲醚等（伯羟基的反应速度比仲羟基快多了！）。本法可用于C6或C5伯羟基的保护，其脱除保护基也很方便，只要在HBr的醋酸溶液中室温下放置即可。（二）酰化反应（酯化反应）1、常用酰化反应：乙酰化与甲苯磺酰化。2、羟基活性与甲基化反应相同（C1-OH、C6-OH、C3最难），主要发生在C1与C6上。3、由于C2位取代后，引起空间障碍，使得C3-OH最难被酰化。4、磺酸酯水解时常引起羟基的构型发生改变，当存在游离羟基时，常常生成三元或五元环。5、乙酰化反应特点：乙酰化反应在糖与苷的分离、鉴定和合成中最常用；乙酰化反应条件：溶剂为醋酐，催化剂多为吡啶、氯化锌等，室温下放置即可得到全乙酰化产物。糖的乙酰化反应没有选择性，但是催化剂的不同对乙酰化产物的端基异构现象有影响。6、利用酰化反应可判断糖上-OH数目、保护-OH等。（三）缩醛化与缩酮化反应1、概念：酮或醛在脱水剂存在下可与具有适当空间位置的多元醇的二个羟基形成环状缩酮（ketal）和缩醛（acetal）。2、常用的脱水剂：矿酸、无水ZnCl2、无水CuSO4等常用的多元醇：邻二醇、1，3-二醇等3、酮类易与顺邻二醇羟基生成五元环状物；醛类易与1,3-二醇羟基生成六元环状物。教学过程教学内容时间分配和媒体选择4、缩酮和缩醛衍生物性质：对碱稳定，对酸不稳定。5、缩酮和缩醛反应的作用：作为某些羟基的保护剂；例如：制备3-O-甲基葡萄糖的反应利用缩酮和缩醛反应来推测结构中有无顺邻二醇羟基或1,3-二醇羟基结构。6、丙酮与邻二醇羟基生成的五元环状缩酮称为异丙叉衍生物，即丙酮加成物。游离糖在生成异丙叉衍生物过程中，其氧环的大小可随之改变。这说明当单糖制成缩醛或缩酮之后，氧环大小不一定和原来的游离糖相同。例如：当糖具有顺邻-OH时，保留吡喃糖结构而当糖结构中无顺邻-OH时，则易转变为呋喃糖结构。教学过程教学内容时间分配和媒体选择7、糖与苯甲醛生成的六元环状缩醛称为苯甲叉衍生物①吡喃糖与与苯甲醛生成的苯甲叉衍生物有顺式反式两种，顺式有两种构象，其中顺式又有O-内位和H-内位两种。※O-内位为C1式构象—较稳定；H-内位为1C式构象—稳定性差②在反式苯甲叉衍生物中，虽然也导入了一个受性碳原子，由于苯基必须处于e键上（苯基基团较大！），而且糖的氧环构象也不能改变，否则C4-OH与C5-CH2OH将由e,e键变成a,a键，造成两环无法骈合，故反式苯甲叉衍生物无异构体。8、缩酮和缩醛反应尚可用于确定苷元与糖、糖与糖之间的连接位置例如确定苷元与糖、糖与糖之间的连接位置方法如下：可将糖进行-OH保护后，经水解，再通过光谱分析，游离-OH为糖与糖与苷元的连接位置。（四）硼酸的络合反应1、概述：糖与苷的邻二羟基可与许多试剂生成络合物，借生成络合物的某些理化性质的改变，可以用于糖、苷等化合物的分离、鉴定和构型的推定。2、上述试剂包括：硼酸、钼酸、铜氨离子、碱土金属等。3、硼酸H3BO3是一种弱酸，它能与具有适当空间位置的二羟基（1，2或1，3）结合形成五元或六元环状络合物。由于络合物的形成，硼酸的酸性和导电性均增加。4、硼酸络合反应分二步进行①先生成1：1的络合物，它不稳定易失水而成平面形的中性酯（Ⅰ）。教学过程教学内容时间分配和媒体选择②二个-OH位置适宜，则继续生成2：1的螺环状络合物，该络合物四面体结构固定，酸性与导电性都有很大的增加，在溶液中完全电离，呈强酸性。以上I、II、III三种络合物状态在硼酸溶液中同时存在，彼此处于平衡状态。如硼酸量大时，I式占优。5、硼酸络合反应对二羟基位置的空间要求⑴对于开链化合物：碳链上-OH越多，越易造成有利位置，越利于与硼酸的络合。⑵环上的二-OH：※芳环-OH——邻位易，间、对位次之；※五元、六元脂环——顺邻二-OH易络合，反式邻二-OH不作用；※α-羟酸（HO-C-COOH）可络合（-COOH水化成-C(OH)3后再络合）；β-羟酸无作用。6、糖、苷类化合物与硼酸发生络合反应的难易性呋喃糖苷>五碳醛糖>六碳醛糖>吡喃糖苷（六碳醛糖形成呋喃环的位阻较大）7、硼酸络合反应的应用①络合后，原来的中性变为酸性，因此可进行酸碱中和滴定；②由于羟基所处位置与空间结构的不同，与硼酸形成络合物的能力就不同，故可通过离子交换、电泳、硅胶（在硅胶中掺杂硼砂）等色谱方法进行分离与鉴定。第四节苷键的裂解概述：研究苷类的化学结构，必须了解苷元结构、糖的组成、糖和糖的连接方式，以及苷元和糖的连接方式等。为此必先使用某种方法使苷键切断。苷键的裂解按照裂解的程度可分为全裂解与部分裂解。部分裂解所用的试剂有：8%~10%甲酸、40~50%醋酸等；部分裂解所用的方法有两种分类方法：均相水解与双均相水解；酸催化水解、碱催化水解、酶解、乙酰解、过碘酸裂解等教学过程教学内容时间分配和媒体选择一、酸催化水解反应1、苷键性质：苷键属于半缩醛结构，对碱稳定，易为稀酸催化水解。2、酸催化水解常用试剂：水或稀醇3、酸催化水解常用催化剂：稀盐酸、稀硫酸、乙酸与甲酸等。4、酸催化水解反应机理：苷键原子先质子化，然后断键生成阳碳离子（糖基正离子）或半椅型的中间体，该中间体在水中溶剂化而成糖，并释放出催化剂质子。。++反应机制表明：苷原子的碱度，亦即苷原子上的电子云密度，以及它的空间环境，对水解难易有很大关系。5、酸水解的规律：⑴不同苷原子，酸水解顺序（从易到难）为：N>O>S>C即：C-苷最难水解，N-苷水解最容易（这与碱性比较完全一致）。⑵呋喃糖苷较吡喃糖苷易水解。因五元呋喃环为平面结构，各取代基处在重叠位置比较拥挤，水解时形成的中间体可使拥挤程度有所改善，环张力减小，故有利于水解。※呋喃糖苷较吡喃糖苷水解速度大50~100倍（如：果糖是多糖中水解最快的！）。⑶酮糖较醛糖易水解酮糖多为呋喃结构，而且酮糖端基碳原子上有-CH2OH大基团取代，水解反应可使张力减小。⑷吡喃糖苷中：①吡喃环C5上取代基越大越难水解（对质子进攻苷键造成一定的位阻），水解速度为：五碳糖>甲基五碳糖>六碳糖>七碳糖②当吡喃环C5上连有-COOH取代时，因诱导使苷原子电子密度降低，故糖醛酸最难水解。教学过程教学内容时间分配和媒体选择⑸有氨基取代的糖较-OH糖难水解，-OH糖又较去氧糖难水解。2,6-二去氧糖>2-去氧糖>6-去氧糖>2-羟基糖>2-氨基糖※因为羟基与氨基可与苷键原子争夺质子，且其质子化后将使端基C原子的电子云密度下降，不利于苷键原子的质子化※当羟基与氨基乙酰化后，水解变得比较容易，因为上述作用消失了。⑹芳香属苷较脂肪属苷易水解。通常：酚苷（如蒽醌苷）>醇苷（如萜苷、甾苷等）原因分析：酚苷元部分有芳环结构，对苷键原子具有一定的供电作用，而脂肪属苷元则无供电结构。⑺苷元为小基团——横键的苷键比竖键易水解，即e>a※原因分析：横键上的原子易于质子化。苷元为大基团——竖键的苷键比横键易水解，即a>e原因分析：苷元较大时，其空间因素占主导地位，苷元的脱去有利于中间体的稳定性。⑻若N-苷处于酰胺或嘧啶环结构中，此时因N原子已经几乎没有碱性，故这种N-苷就很难水解了。例如：朱砂莲苷不能被10%HCl水解，只有在朱砂莲苷先被LiAlH4还原成叔胺后，才能被1mol/LHCl水解成朱砂莲苷元-朱砂莲素（p78）.6、酸水解催化反应的应用强酸条件下，苷水解后得到糖与苷元（其结构容易被强酸破坏！）；弱酸条件下，苷水解后得到糖与次级苷，这可用于糖的连接顺序的测定；7、用甲醇水解的方法，可以确定糖在苷中氧环的大小。※通常在天然糖苷中，通常果糖与核糖是呋喃型的，葡萄糖、甘露糖与半乳糖是吡喃型的，阿拉伯糖二者皆有可能。苷在酸催化下水解反应生成的糖是游离型的，无法确定糖在苷中氧环的大小。如以甲醇对苷进行水解，生成的是糖的甲苷（非游离的糖！）。而呋喃型糖甲苷与吡喃型糖甲苷的色谱行为不同，可资辨别。8、苷元对酸不稳定时，可采用双相水解法保护苷元。即在水解液中加入与水互不相溶的有机溶剂如苯、二氧六环等，使水解后的苷元立有机即进入相，避免苷元长时间与酸的接触。例如：仙客来皂苷元的制备就是一个典型实验（见p79）.教学过程教学内容时间分配和媒体选择二、乙酰解反应1．常用试剂：醋酐与酸[如：H2SO4、HClO4、CF3COOH或Lewis酸（ZnCl2、BF3）]等。2．反应条件：一般在室温下放置数天即可。3．反应机理：与酸催化水解相似，以CH3CO+（即乙酰基，Ac）为进攻基团。4．反应速率：⑴苷键邻位有电负性强的基团（如环氧基）或苷键邻位羟基能乙酰时，由于强的诱导效应致使苷键裂解反应变慢。⑵β-苷键葡萄糖双糖乙酰解的反应速率（从易到难）：（1→6）>>（1→4）>（1→3）>（1→2）5、乙酰解反应特点：反应条件温和，操作简便；可开裂部分苷键，得到单糖、低聚糖及苷元的酰化物；有时会发生糖的端基异构化。6、用途⑴酰化可以保护苷元上的-OH，使苷元增加亲脂性，可用于提纯和鉴定。⑵乙酰解法可以开裂一部分苷键而保留另一部分苷键。教学过程教学内容时间分配和媒体选择三、碱催化水解和β消除反应1、一般苷键对稀碱是稳定的，但某些特殊的苷如酯苷、酚苷、烯醇苷、β-吸电子基取代的苷则易为碱所水解。具体化合物有：4-羟基香豆素苷、水杨苷、靛苷等。反应机理：由于酚苷中的芳环具有一定的吸电作用，使糖端基碳上的H的酸性增强，有利于OH-的进攻；形成正碳离子后，芳环对苷键原子又具有一定的供电作用，有利于正碳离子的稳定，所以酚苷可被碱水解。对于酚苷与酯苷，当C2-OH与苷键成顺式时，产物反应较难，产物为正常的糖；当C2-OH与苷键成反式时水解较易，其产物为1,6-葡萄糖酐；※1,6-葡萄糖酐的生成可能是发生了两次Walden转换的结果。利用水解产物可判断苷键构型4、β-消除反应：(1)概念：苷键的β-位有吸电子基团者，可使苷元α-位氢活化，在碱液中与苷键起消除反应而开裂苷键，此反应被称为β-消除反应。例如：藏红花苦苷就可发生β-消除反应而使苷键断裂。（2）剥落反应：在1→3或1→4连接的聚糖中，还原端的游离醛（或酮）能活化邻位氢而与3-O-或4-O-苷键起消除反应。这样碱就能使多糖还原端的单糖逐个被剥落，对非还原端则无影响。剥落所生成的产物是—α-羟基糖酸（3-脱氧糖酸）（书中有错p82）。教学过程教学内容时间分配和媒体选择（3）用途：可从多糖剥落反应生成的糖酸中了解还原糖的取代方式。3-O-代的糖可形成—3-脱氧糖酸；4-O-代的糖可形成—3-脱氧-2-羟甲基糖酸。二