药理学课件：药物效应动力学

第三章药物效应动力学内容提要药物的基本作用

效应与作用

效应的类型直接与间接作用选择性治疗作用和不良反应药物的量效关系

量反应质反应受体与药物相互作用

受体理论激动药拮抗药受体类型及调节

药物的效应和作用作用action=howthedrugworks效应effect=consequenceofdrugactiononbodyAspirinaction抑制PGs合成effect镇痛、解热药物对机体的初始作用，是动因药物作用的结果，是机体的反应药物效应原有功能增强药物效应的基本类型血压升高、血糖降低、排尿增多、降低体温……原有功能降低兴奋抑制兴奋与抑制的关系肾上腺素内脏血管骨骼肌血管

同一药物对于机体的各种生理功能和同类器官都会产生不同的影响直接作用与间接影响直接作用直接对所接触的器官、细胞产生作用间接影响机体产生的反射性或生理性调节例:应用糖皮质激素可以治疗免疫疾病，但是长期应用可引起肾上腺皮质萎缩选择性特异性相关青霉素G主要对革兰氏阳性菌（G+）有效与剂量有关：苯巴比妥：小剂量→镇静中剂量→催眠高剂量→呼吸抑制药物治疗效果疗效（therapeuticeffect)可以影响机体生理生化机能或病变的自然过程，起到防病治病的目的对因治疗（etiologicaltreatment)药物能消除原发致病因子的药物。对症治疗(symptomatictreatment)药物仅能改善症状的药物。不良反应(adversereaction)凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称药物不良反应。多数是药物固有的效应，可以预知，但不一定能避免少数严重的较难恢复—药源性疾病庆大霉素引起的神经性耳聋不良反应的类型副作用（sidereaction)在治疗剂量下发生的与治疗目的无关的作用，与选择性低有关。毒性反应(toxicreaction)在过量或长期用药时引起的实质脏器损伤及机能障碍的作用剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应包括急性毒性，慢性毒性，特殊毒性（三致）。后遗效应（residualeffect）指停药后血药浓度已经降至阈浓度以下时残存的药理效应。停药反应（withdrawalreaction）指突然停药后原有疾病加剧。继发反应直接由药物的治疗效应引发的不良反应（二重感染）不良反应的类型不良反应的类型变态反应(allergy)药物引起的病态免疫反应。与药物的药理作用及用量无关，过敏反应症状相似；常见于过敏体质者；其严重程度与剂量无关。不良反应的类型特异质反应(idiosyncraticreaction)少数具有特异质病人发生的对某些药物特殊敏感的反应。为药理遗传异常所致。不是免疫反应。为一类先天性遗传异常所致的反应。量效关系药物的效应与剂量在一定范围内成相关性，就是剂量效应关系，简称量效关系，也叫做剂量依赖性。以效应为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作的曲线，称量效曲线药物效应的量效关系和构效关系评价药物效应指标以数量的分级来表示的指标，如血压、心率等。以阳性反应的出现频率或%表示的指标，如死亡、治愈等。

量反应（个体效应）

质反应（群体效应)以效应为纵座标，以剂量或浓度为横坐标作图，可得到一长尾S型曲线。

E（%）100500102030C量反应的量效曲线E（%）logC100500.113010

最大效应(效能）最小有效量量反应的量效曲线

当以剂量或浓度的对数为横坐标是可以得到一条对称的S型曲线。半效浓度（EC50）效价强度

引起同等效应(50%最大效应)的剂量或浓度称为效价强度(potency)；其数值越小，强度越大。

如果要比较两药的效应大小，可通过效价强度和效能两方面进行。在评价药物效应强弱的时候，应注意是否在产生最大效应的剂量时出现不良反应。效能与效价质反应的量效曲线常态分布曲线累加分布曲线以群体中出现的频数为纵坐标以累计频数或百分率为纵坐标质反应的量效曲线半数有效量(50%effectivedose,ED50)治疗指数（therapeuticindex,TI)半数致死量(50%lethaldose,LD50)能引起50%受试对象产生某种治疗效应的剂量。能引起50%受试动物产生死亡的剂量。TI=LD50/

ED50

质反应的量效曲线ED50LD50LogDETI疗效毒性CSFCSFSIAB

用TI比较药物间安全性并不完全可靠，如剂量反应曲线斜率差距较大，虽TI相等但毒性不等。

为了克服TI的缺陷，人们以CSF（LD1/ED99）或者SI（LD5/ED95）之间的距离来表示药物的安全性。构效关系药理作用的特异性取决于化学结构的专一性，这种关系称为构效关系（SAR）拟似药/拮抗药：化学结构相似，可与同一受体或酶结合，产生相似或相反的药效；化学结构完全相同的光学异构体作用不同，大多药物是左旋体有药理活性。奎尼丁（左旋体）：心律失常；奎宁（右旋体）：疟疾1改变细胞周围环境的理化性质抗酸药中和胃酸，治疗溃疡病；甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿2补充机体所缺乏的各种物质铁盐补血，胰岛素治疗糖尿病等3影响生理递质或激素影响递质的合成，摄取，释放，灭活4作用于一定的靶点受体、离子通道、酶、载体5基因治疗反义寡核苷酸；基因转染和基因的替代药物的作用原理或机制受体的发现1878：Langley烟碱肌肉收缩箭毒(+)(-)药物－受体的相互作用

在细胞与神经节之间存在某种可以和药物结合的物质受体的发现

1909年Ehrlich提出了受体这一概念，提出了受体的特点：

1.具有识别特异性药物的能力

2.药物与受体的复合物可以引起相应的药理学效应。药物－受体的相互作用

受体（Receptor）的实质

受体属于细胞的一种物质成分，存在于细胞膜或者细胞浆当中。介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。

药物－受体的相互作用

受体的特性灵敏性特异性饱和性可逆性多样性配体体内能与受体特异性结合的物质。也称第一信使受体对相应的配体具有极高的识别能力受体均有相应的内源性配体如神经递质、激素、自体活性物质等。药物与受体的相互作用

当药物（D）与受体（R）结合形成复合物（DR），经过一系列的反应，最终产生相应的效应（E）。药物与受体的结合力（亲和力）亲和力的本质是化学力:共价键离子键偶极键范德华力当药物与受体结合后，该复合物可以重新解离

，是一种可逆的关系。KD是引起50%最大效应时药物的剂量（摩尔浓度），通常用1/KD或者pD2（-logKD）表示亲和力解离常数（KD）受体产生的效应

当药物与受体结合后，有些可以产生相应的药理学效应，有些并不会产生效应，为了解释这种现象，人们提出了如下的假说：占领学说速率学说二态模型学说占领学说占领学说的主要观点1.D-R结合后进而产生相应的效应2.效应大小与占领受体的数量成正比占领学说的不足：

1.有些药物占领受体却不产生效应。

2.有些药物发生最大效应时，只占领1%-5%少量受体，而这些未被占领的受体称为储备受体（sparereceptor）。补充和修订：

药物与受体结合是否起效，不仅取决于亲和力，还取决于是否有效应力（内在活性）。只有亲和力而没有内在活性的药物，虽然可以与受体结合，但不能激动受体，因此不产生效应。决定药物效应强弱的因素：亲和力（药物与受体的结合力）和内在活性（药物引起药理效应的能力）。占领学说当亲和力相等时，药物的最大效应取决于内在活性（α）当内在活性相等时，药物的效价强度取决于药物的亲和力亲和力与内在活性之间的关系亲和力与内在活性之间的关系ElogCABCA、B、C内在活性相等；亲和力：A＞B＞CElogC亲和力与内在活性之间的关系ABCA、B、C亲和力相近；内在活性：A＞B＞C作用于受体的药物分类激动药（激动剂）既有亲和力又有内在活性，结合并激动受体产生效应。根据内在活性不同又分为：完全激动剂有较强亲和力和较强内在活性（α=1）。部分激动剂有较强亲和力，内在活性不强（0＜α＜1），只起弱的效应，在有完全激动剂存在时，可对抗激动剂的部分效应。拮抗药（拮抗剂）

只有较强亲和力而无内在活性（α=0）的药物。有的药物以拮抗作用为主，同时又有一定内在活性，表现一定的激动受体作用，这样的药物称为部分拮抗药。竞争性拮抗药（competitiveantagonist)与激动药互相竞争同一受体，其与受体结合是可逆的，使激动药的量效曲线平行右移。当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动剂所产生的效应恰好等于未加拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数为pA2。pA2越大，拮抗作用越强。拮抗指数pA2：拮抗药不可逆性地与受体结合，可使激动药的量效曲线右移，最大效应（Emax）降低。非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist)CompetitiveNoncompetitive竞争性：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，

但Emax不变

；

非竞争性：亲和力和内在活性均降低；曲线右移，Emax降低。速率学说药物效应的强弱并不取决于受体占领的多少，而是取决于药物-受体复合物的解离速度。激动药＞部分激动药＞拮抗药二态学说活化状态（R*）失活状态（R）激动剂拮抗剂药物与受体的相互作用

受体类型G蛋白偶联受体M、α、β等受体离子通道受体N型乙酰胆碱受体，γ-氨基丁酸受体(GABAA)酪氨酸激酶受体胰岛素及一些生长因子的受体细胞内受体(基因转导型受体)甲状腺激素离子通道耦联受体G蛋白耦联受体激酶耦联受体基因转导型受体受体的生理性调节向下调节当活性物或药物浓度过高，作用过强，或受体长期处于激动状态时，将使受体数目减少。直接导致受体对药物的敏感性下降，产生对药物的耐受性。受体的生理性调节向上调节受体长期反复与拮抗药接触，使受体敏感性增加，使受体数目增加，称为向上调节。当突然停用拮抗药时，受体对激动药的敏感性大增。产生反跳现象，也称为撤药症状。例如：普萘洛尔突然停药可引起血压升高。影响药物效应的因素药物因素剂型、给