雷珠单抗wAMD全球临床试验回顾

雷珠单抗

wAMD

全球临床试验回顾M015311110主要wAMD

临床试验固定每月注射:MARINA,ANCHOR

负荷期后随访按需注射:PrONTO

（每月随访）

中国固定每月注射：EXTENDII2MARINA：证明雷珠单抗和未治疗组

相比的视力、解剖结构、功能疗效美国96个中心，双盲，安慰剂对照临床研究样本量：716例患有微小经典型或隐匿型CNV的患者治疗组（1:1:1）：0.3mg，0.5mg，安慰剂观察：24月研究者初筛患者读片中心确定病变微小经典型或隐匿型（n＝716）随机分组1:1:1安慰剂（n＝238）雷珠单抗0.3mg（n＝238）雷珠单抗0.5mg（n＝240）RosenfeldPJ,BrownDM,HeierJSetal.雷珠单抗forneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed2006;355:1419–1431.3试验方案:

每月连续注射雷珠单抗,持续两年患者被随机分成三组1:1:1：0.3mg，0.5mg，安慰剂月01234567891011122324雷珠单抗0.5mg雷珠单抗0.3mg安慰剂主要结果末次访视研究者可以根据病情给予维速达尔治疗，参照标准：病灶类型转变为经典为主型CNV，或2次连续随访发现视力丧失≥20个字母数，微小经典型或隐匿型，疾病进展，病灶面积≤4个DA。4研究结果:

24个月雷珠单抗组

视力提高较对照组达4行20.3个字母***21.4个字母******P<0.001与安慰剂对比5***P<0.001

与安慰剂对比与安慰剂组相比，

雷珠单抗各剂量组视力丧失的患者比例明显降低90%的雷珠单抗治疗患者视力损失小于15个字母两年中视力稳定的比例显著高于未治疗组视力丧失小于15个字母的患者比例6***P<0.001

与安慰剂对比

雷珠单抗各剂量组视力提高的患者比例明显高于安慰剂组大于33％的雷珠单抗治疗患者视力提高大于15个字母两年中视力改善显效比例显著高于未治疗组视力增加15个字母以上的患者比例7***P<0.001与安慰剂对比

雷珠单抗能够有效降低患者视力丧失致盲的风险视力损失至法律盲、严重影响生活的比例，显著低于未治疗组视力水平低于相当于Snellen视力20/200的患者比例8304289327204**4500基线12月基线12月安慰剂(n=15)雷珠单抗总和(n=31)中心视网膜厚度(µm)**p=0.0013与对照组相比OCT,光相干扫描对包括61例患者的亚组采用OCT评估中心凹视网膜厚度。在第12个月时，治疗组患者的中心凹厚度显著减小，回到接近正常的水平雷珠单抗恢复正常解剖结构--显著减少中心视网膜厚度中心视网膜厚度9视网膜的厚度变化快速，发生于视力改变之前***p=0.0088vs假注射假注射(n=15)雷珠单抗

(n=31)视网膜厚度的改变视网膜厚度的改变（μm)月在开始治疗后，视网膜厚度减小的速度看起来很快，甚至早于视力的改善，这表明减轻视网膜水肿和使视网膜厚度正常化可能是提高视力的关键因素10假注射雷珠单抗0.3mg雷珠单抗0.5mgCNV平均总面积（DA)***p<0.0001vs.假注射月治疗组的CNV面积一直保持稳定，而假注射组则显著增大，治疗所产生的这种收益在24个月中持续存在CNV总面积雷珠单抗组有效控制病灶发展，显著优于未治疗组11相对于基线的变化（DA)假注射随访（月）在AMD中，血液和体液从脆弱的CNV病变血管中渗漏可造成严重损害。抗VEGF治疗应该能减少这种损害，治疗组渗漏+染色的面积平均减少了大约3个视盘面积，而安慰剂对照组渗漏量增加雷珠单抗雷珠单抗CNV渗漏面积变化有效减小渗漏面积，显著优于未治疗组12视觉相关的功能显著提高优于未治疗组相对于基线的变化（VFQ评分）MARINA:VFQ近视力MARINA:VFQ远视力MARINA:视力特有依赖性随访（月）相对于基线的变化（VFQ评分）MARINA:VFQ远视力安慰剂（n=238)随访（月）随访（月）假注射（n=238)假注射（n=238)相对于基线的变化（VFQ评分）近视力阅读报纸等普通读物视力好到足以进行烹饪和缝纫等活动从排列紧密的架子上找到东西远视力出去看电影、玩或进行体育运动阅读街道两旁的标示或街道名称夜间走下台阶、楼梯或路侧石视觉特有的依赖性大多数时间呆在家中过度依赖他人帮助依赖他人指导雷珠单抗®0.5mg(n=240)雷珠单抗®0.5mg(n=240)雷珠单抗0.3mg(n=238)雷珠单抗®0.3mg(n=238)雷珠单抗®0.3mg(n=238)雷珠单抗®0.5mg(n=240)13诺适得®不良事件发生率低眼部严重不良事件全身严重不良事件MARINA(2年结果）诺适得0.5mg（n=239)假性对照(n=236)眼内炎3（1.3%）0葡萄膜炎3（1.3%）0孔源性视网膜脱离01（0.4%）视网膜撕裂1（0.4%）0玻璃体出血1（0.4%）2（0.8%）晶状体损伤1（0.4%）0MARINA(2年结果）诺适得0.5mg（n=239)假性对照(n=236)血管原因死亡3（1.3%）4（1.7%）非致死性心肌梗死3（1.3%）4（1.7%）非致死性缺血性脑卒中5（2.1%）2（0.8%）非致死性出血性脑卒中1（0.4%）014MARINA结论：

雷珠单抗不良事件少，快速提高且稳定视力

眼部严重不良事件发生率1-2%，与对照组无显著性差异3个治疗组非眼部并发症发生率无显著性差异不良反应间的微小差异有待进一步验证

雷珠单抗治疗微小经典型或隐匿型CNV，可以有效的维持视力，预防视力丧失，并提高视力，较对照组提高4行

雷珠单抗具有很好的安全性15ANCHORE研究：

比较雷珠单抗与PDT标准治疗的疗效差别83个中心，双盲，PDT治疗对照临床研究样本量：423例患经典为主型CNV的患者观察时间：24月研究者初筛患者读片中心确定入组经典主型（n＝423）随机分组1:1:1维速达尔PDT雷珠单抗0.3mg（n＝140）雷珠单抗0.5mg（n＝140）安慰剂（n＝143）安慰剂PDT安慰剂PDTBrownDM,MichelsM,KaiserPKetal.雷珠单抗versusverteporfinphotodynamictherapyforneovascularage-relatedmaculardegeneration:two-yearresultsoftheANCHORstudy.Ophthalmology2009;116:57–65.16试验方案：雷珠单抗连续

每月注射，PDT按需每季注射，持续两年患者被随机分成三组1:1:1：0.3mg，0.5mg，维速达尔PDT月01234567891011122324雷珠单抗0.5mg安慰剂PDT雷珠单抗0.3mg安慰剂PDT维速达尔PDT安慰剂主要结果末次访视1724个月雷珠单抗组

视力变化显著优于PDT组17.9个字母***20.5个字母******P<0.001与安慰剂对比与维速达尔组相比，雷珠单抗各剂量组在24个月内能够有效的维持或提高视力18***P<0.001与维速达尔对比

雷珠单抗

各剂量组视力维持的患者比例明显高于维速达尔组

雷珠单抗

治疗12个月和24个月视力损失小于15个字母的患者比例分别为96%，90%视力稳定比例雷珠单抗组显著高于PDT治疗组视力丧失小于15个字母的患者比例19***P<0.001与维速达尔对比视力提高显效比例雷珠单抗组显著高于PDT治疗组视力增加15个字母以上的患者比例

雷珠单抗

各剂量组视力提高的患者比例明显优于PDT组大于34％的雷珠单抗

治疗患者视力获得大于15个字母20***P<0.001与维速达尔对比视力改善至接近正常视功能比例，显著高于PDT治疗组视力优于20/40的患者比例21***P<0.0001与PDT对比

雷珠单抗

能够有效预防患者视力丧失致盲的风险视力损失带来生活困难的比例，显著低于PDT治疗组视力水平低于相当于Snellen视力20/200的患者比例22402.1302.6399**209.5中心视网膜厚度(µm)维速达尔PDT雷珠单抗

总和基线12个月基线12个月4500**p=0.0013与维速达尔比较OCT,光相干扫描解剖结构改善雷珠单抗组显著优于PDT治疗组中心视网膜厚度变化23

治疗组的CNV面积一直保持稳定，而维速达尔®治疗组则显著增大CNV总面积的平均改变（DA)月雷珠单抗0.3mg(n=137)雷珠单抗0.5mg(n=139)有效控制CNV面积扩大，雷珠单抗组疗效显著优于PDT治疗组24*渗漏和视网膜色素上皮染色维速达尔®大体上能稳定CNV病变血管的渗漏面积，但采用雷珠单抗治疗可使渗漏面积显著缩小月相对于基线的变化（DA）****p<0.0001vs.对照组雷珠单抗0.3mg(n=137)雷珠单抗0.5mg(n=139)有效减少渗漏面积，雷珠单抗组显著优于PDT治疗组25视觉相关的功能显著提高优于PDT组近视力阅读报纸等普通读物视力好到足以进行烹饪和缝纫等活动从排列紧密的架子上找到东西远视力出去看电影、玩或进行体育运动阅读街道两旁的标示或街道名称夜间走下台阶、楼梯或路侧石视觉特有的依赖性大多数时间呆在家中过度依赖他人帮助依赖他人指导视觉特有的依赖性平均改变远视力平均改变近视力平均改变随访（月）随访（月）随访（月）雷珠单抗0.3mg(n=137)雷珠单抗0.5mg(n=139)诺适得®不良事件发生率各组接近眼部严重不良事件全身严重不良事件ANCHOR(2年结果）诺适得0.5mg（n=140)假性对照(n=143)眼内炎3（2.1%）0葡萄膜炎1（0.7%）0孔源性视网膜脱离01（0.7%）视网膜撕裂00玻璃体出血00晶状体损伤00ANCHOR(2年结果）诺适得0.5mg（n=140)假性对照(n=143)血管原因死亡2（1.4%）3（2.1%）非致死性心肌梗死5（3.6%）2（1.4%）非致死性缺血性脑卒中02（1.4%）非致死性出血性脑卒中0027眼部严重不良事件在患者中发生率小于1%安全性表现在三个治疗组不良事件无显著性差异不良事件各组接近，与MARINA组及安慰剂组无显著28结论：雷珠单抗疗效优于PDT，能够

大幅提高视力，经典型CNV疗效优于隐匿型

雷珠单抗

的疗效：可以有效的提高视力可以有效的预防视力丧失

雷珠单抗每月注射的效果优于维速达尔PDT治疗与MARINA研究比较，ANCHOR第二年的视力疗效及解剖学参数改变均优于前者早期诊断：经典型CNV患者更早被诊断早期视力下降是可逆的经典为主的CNV患者基线视力水平低，有更高的上升空间29246810120+8.7ANCHOR+1.3+0.2+10.3+1.8+6.3MARINA+1.5+4.1+1.4+0.7+4.1BCVA改变(字母数)*0123456789101112负荷期（初始连续3月）维持期月*雷珠单抗0.5mg组MARINA和ANCHOR发现：

最初3月BCVA改善最显著,是关键窗口优化给药方式30研究者确定纳入标准AMD,年龄相关性黄斑变性;CNV,脉络膜新生血管生成;CRT,中心视网膜厚度;OCT,光相干断层扫描PrONTO

研究：OCT指导下，负荷期后

每月随访，按需注射，疗效观察，独立研究单中心、开放标签、前瞻性、非随机、研究者发起试验,

历时24个月，纳入40例患者

评估OCT指导下雷珠单抗不同给药方案的疗效、持久性和安全性每月进行评估，个体化OCT-指导下

按需行雷珠单抗再注射基线、1个月、2个月时予雷珠单抗0.5mg注射继发于AMD的中心凹下CNV(所有病灶类型)患者;OCTCRT≥300µm(N=40)LalwaniGA,RosenfeldPJ,FungAEetal.Avariable-dosingregimenwithintravitreal雷珠单抗forneovascularagerelatedmaculardegeneration:year2ofthePrONTOStudy.AmJOphthalmol2009;148:43–58.31月雷珠单抗

0.5mg01234567891011122324主要终点随访*PrONTO治疗及随访方案：雷珠单抗3+

每月PRN（OCT主导决定，没有对照）两次注射之间的间隔时间不小于4周负荷期（初始连续3月）维持期由于物流配送差错，试验中前19个受试者，在前3月不同阶段，接受到雷珠单抗0.3mg注射，而非方案要求的0.5mg（5个1次基线，7个2月2次，7个3月3次）32发现与前次随访结果比较符合以下任意一项视力下降≥ETDRS5个字母同时OCT显示黄斑积液OCT在6个方向扫描中任何一条显示中央视网膜厚度增加≥100um新的黄斑出血新的经典型CNV病灶上月注射后OCT显示积液持续不退OCT检查任何器质性变化提示黄斑积液复发包括视网膜囊样水肿，视网膜下积液，色素上皮脱离的增大

（第二年新增标准）LalwaniGA,RosenfeldPJ,FungAEetal.AVariable-dosingRegimenwithIntravitreal雷珠单抗for

NeovascularAge-relatedMacularDegeneration:Year2ofthePrONTOStudy.AmJOphthalmol.2009;148:43–58PrONTO修订后的再治疗标准：33与基线相比BCVA的平均变化（字母数）时间(月)1610200612182412144684101622281420+10.8+9.313PrONTO视力疗效：

24月时平均提高11.1个字母*P<0.001较基线视力相比+11.1均数±标准误34PrONTO一病例：

左栏垂直右栏水平OCT扫描

中心厚度和视力变化如下

baseline(382,20/50),

month1(596,20/200),

month2(276,20/125),

month3(340,20/160),

month12(305,20/125),

month24(220,20/63)

PrONTO解剖结构疗效满意两年中网膜平均中心厚度变化OCT在判定是否需要雷珠单抗重复注射中有很重要的作用，OCT表现早于视力改变和荧光异常关键在每月随访，严格OCT扫描6个子午线，仔细比较每月扫描结果维持期每月随访使用OCT对获得最佳疗效非常重要PrONTO结论：使用OCT每月随访，

按需注射，疗效满意36EXTENDII中国wAMD注册试验为期12个月、多中心、开放、临床试验

评价雷珠单抗(0.5mg)治疗继发于AMD的中央凹下CNV中国患者的有效性和安全性

[EXTENDII]37研究目的主要目的：通过治疗4个月后相对于基线的BCVA变化均值，来评估雷珠单抗0.5毫克的治疗效果次要目的：评估雷珠单抗0.5毫克治疗12个月后BCVA较基线的变化评估雷珠单抗0.5毫克治疗4个月和12个月后对视网膜结构的影响和作用评估方法:眼底彩照(FP)、荧光素眼底血管造影(FA)以及相干光视网膜断层扫描(OCT)通过治疗4个月和12个月的不良事件和严重不良事件发生率、眼科检查、眼压测量以及实验室检查结果和生命体征的变化来评估雷珠单抗0.5毫克治疗的安全性38主要纳入和排除标准纳入标准≥50周岁的中国男、女性患者患有继发于AMD的初发或复发的中央凹下CNV病变(所有类型)CNV的总面积(包括了典型和隐匿型部分)≥病变总面积的50％病变的总面积≤12个视盘面积研究眼的BCVA为采用ETDRS表视力表在4米远处检查为73～24个字母(相当于Snellen

视力的0.5～0.0625)

排除标准曾接受维替泊芬、外部放疗、中央凹局部激光光凝治疗、玻璃体切除术、黄斑下手术或者经瞳孔温热疗法的眼有血管条纹症、拟眼组织胞浆菌病综合征、病理性近视、CNV继发于AMD以外的其他病变,视网膜色素上皮撕裂和控制不佳的青光眼纤维化、出血、视网膜色素上皮脱离或其他低荧光病变面积大于CNV病变的50%39中国研究（EXTENDII）的设计次要研究终点0123456789101112月0123456789雷珠单抗0.5mg主要研究终点*核心治疗期延长治疗期0.5mg雷珠单抗每月注射*4个月的主要有效性分析包括所有接受了4个月注射治疗的患者EXTENDII为开放、单臂的多中心研究（CRF002A2203）:

40基线人口学资料特征分类雷珠单抗0.5mg

例数（%）性别

女性男性38(33.3)76(66.7)年龄(岁)平均(标准差)范围分组

<6565～<75≥7566.8(9.2)(51.0～85.0)51(44.7)37(32.5)26(22.8)人群种族亚洲中国114(100.0)114(100.0)41主要研究终点-BCVA提高12.7个字母与基线相比，BCVA改变有统计学意义（P＜0.0001），4个月95%的可信区间为（7.3,11.7）,12个月为(10.4,14.9)

+12.7

字母*

+9.5

字母*(ITTpopulation,LOCF)*42诺适得在中国患者中的疗效更佳

BCVA4个月提高9.5个字母，并且可以持续提高EXTENDII研究MARINA研究平均视力改变平均视力改变

+9.5

字母*

+12.7

字母*43病理学参数变化

中心视网膜厚度减少119.9umCRT（μm）自基线以来的平均改变采用末次观察值转换法来估算缺失数据。竖轴是平均改变值(+/-1标准误)

平均减小值109.7μm平均减小值119.9μmP<0.000144病理学参数变化

病变总面积显著减小45病理学参数变化

脉络膜新生血管总面积显著减小46病理学参数变化

荧光素渗漏总面积显著减小47mm2有效性结论

BCVA提高12.7个字母研究眼BCVA自基线至第4个月平均提高9.5个字母，与在非中国人群中既往