妊娠早期负压吸宫术前使用米非司酮和米索前列醇的临床研究

妊娠早期负压吸宫术前使用米非司酮和米索前列醇的临床研究

真空吸宫术中使用器械扩张宫颈是一个痛苦的过程。为了避免患者在手术中受到影响，可以选择在静脉麻醉下进行手术，但静脉麻醉对宫颈松弛没有影响，尤其是对初发生妊娠的患者。而且,常规手术或静脉麻醉下手术都有可能造成子宫损伤。为减少患者手术时的创伤和疼痛,应在术前进行宫颈准备。米索前列醇是一种人工合成的前列腺素E1类似物,有抑制子宫颈胶原的合成、软化和扩张子宫颈的作用,可兴奋子宫平滑肌,诱导子宫收缩。米非司酮是孕酮的拮抗剂,通过抗孕激素作用和融解宫颈胶原作用,达到宫颈软化的效果。国内外有报道用米非司酮或米索前列醇促宫颈软化,对给药途径(口服或阴道)和给药时间均有一些研究,但这些研究均为小规模临床观察,有必要进一步探讨促宫颈软化更适宜的临床给药方案。本试验应用随机双盲安慰剂模拟对照多中心临床研究,比较在术前12h或36h服用米非司酮、术前3h服用0.6mg或0.4mg米索前列醇对宫颈软化的作用,探讨米非司酮和米索前列醇促宫颈成熟的适宜时间与剂量。1对象和方法1.1研究主题1.2学习方法1.2.1研究时间和地点1.2.2关于药物研究1.2.3盲基质、组间和药物治疗1.2.4项目和评价指标的观察1.3统计方法2结果2.1主要临床特征共招募临床符合纳入标准的对象900例,发出研究药物900份。完成研究的有863例,其中A组213例,B组214例,C组217例,D组219例。剔除37例的原因是未按要求服药和主要观察数据填写不全。研究对象的主要临床特征情况见表1,A组和B组间及C组和D组间各项指标差异均无统计学意义(P>0.05)。863例中有513例(59.44%)为常规手术,350例(40.56%)为静脉麻醉下手术。2.2宫颈软化效果2.2.1组患者数据计量分析结果A组、B组宫颈扩张达到≥6mm者分别为140例、165例,有效率分别为65.73%和77.10%,两者有效率相差11.37%(P=0.01)。2组数据计量分析结果见表2,宫颈扩张平均值A组为(6.21±1.08)mm,B组为(6.66±1.17)mm,差异有统计学意义(P<0.01)。无论是初次妊娠还是有1次流产史,无论是否静脉麻醉下手术,均显示与总体情况一致的趋势,2组间的差异均有统计学意义。在相同服药条件下,静脉麻醉下的宫颈扩张值略大于无麻醉组。2.2.2组患者初次妊娠对象数据计量分析结果C组、D组宫颈扩张达到≥6mm者分别为163例和154例,有效率分别为75.1%和70.3%,两者有效率相差4.8%(P=0.261)。2组数据计量分析结果见表2,宫颈扩张平均值C组为(6.64±1.15)mm,D组为(6.41±1.15)mm,差异有统计学意义(P=0.04)。初次妊娠对象显示与总体情况一致的趋势,2组间的差异有统计学意义;而有一次流产史、是否静脉麻醉,2组差别无统计学意义。在相同服药条件下,静脉麻醉下的宫颈扩张值明显大于无麻醉组,差别有统计学意义。2.2.3患者阴心及单位主要统计学处理及单因素方差分析为分析不同手术者判断力是否对观察结果产生影响,以各中心为单位分别统计各组宫颈扩张效果见表3。单因素方差分析结果显示6个中心之间差异有统计学意义(P=0.000);而各中心内数据的离散度不大,变异系数均小于0.2。2.3服药后的其他副作用2.3.1出血发生率部分对象服药后发生阴道出血,多数少于月经量。服米非司酮后发生出血情况少于米索前列醇。A组16%(34/213)出现阴道出血,明显少于B组的51.4%(110/214),差别有统计学意义(χ2=58.41,P=0.000);C组和D组情况相似,分别有56.7%(123/217)和54.8%(120/219)发生出血,差别无统计学意义(χ2=0.09,P=0.764)。多于月经量的出血在0.6mg组(C组)有1例(0.8%),在0.4mg组(D组)有3例(2.5%)。2.3.2组患者不合理主诉的对象,有3组共服药后的不适主诉主要表现为恶心、腹胀腹痛、头晕、腰酸和乏力等,有些对象同时出现2种不适主诉。出现不适主诉的对象中,A组有50例,B组有65例,2组间差异无统计学意义(P=0.16);C组和D组各有120例。3讨论3.1主要临床效果的评价关于米非司酮或米索前列醇促宫颈软化的作用,至今已经有许多随机对照研究报道,结果提示米非司酮与米索前列醇均有宫颈软化效果,这两种药物用于吸宫术前宫颈准备已经得到临床的认同。目前存在的问题是,临床医生凭经验用药,用药剂量与时间方案众多,各种用药方案孰优孰劣尚缺乏依据。因此,本研究不再设置空白对照以证明药物的有效性,而采用随机、双盲、安慰剂模拟对照、多中心临床研究方案,探讨米非司酮和米索前列醇促宫颈成熟的适宜时间与剂量,避免临床医生和受术者的个人偏见影响,为建立适宜的临床方案提供比较可靠的循证依据。研究结果显示,各组对象的临床基本特征差异无统计学意义,体现出可比性。评判宫颈软化扩张程度是用药后效果评价的重要指标,目前公认的客观评价指标是首次能无阻力通过的扩张棒序号,本研究将此作为主要观察指标。作为妊娠早期负压吸宫术前宫颈准备,宫颈软化扩张程度不必过大,我们定义为首次无阻力通过的扩张棒序号≥6号为有效。为了减少操作者个人因素所致的偏倚,我们在6个中心同时开展,各中心固定由2位医生操作。研究结果显示,在6个中心之间宫颈软化扩张的测量值确实存在差异,反映了用这种观察方式难以避免地会受个人因素影响,因此,必须采用多中心研究才能使结果更加客观公正。3.2不同给药时间的选择坚持关于米非司酮的用药剂量,临床观察报道50~200mg米非司酮的各个剂量都有明显的效果。也有报道认为,在服药超过100mg时,可能由于血清中的特定携带糖蛋白有限,增加米非司酮剂量并不再显著增加其血清浓度。鉴此,本次研究采用100mg米非司酮作为用药剂量。药代动力学资料显示,米非司酮吸收快速,在服药后1.5h达到血药浓度高峰,12h内保持稳定浓度,半衰期为18h。根据药物流产的经验,米非司酮的作用在36~48h最佳,但是服药至手术的时间间隔越长,阴道出血的可能越大,如果术前出血量较多,将引起患者的紧张焦虑情绪。因此,如果可以缩短服药至手术的时间间隔,临床应用将更加方便。本研究选择术前36h与术前12h服药相比较,即在手术前1d或前2d的晚上服药,以寻求适当的服药时间。晚上服药可以避免饮食对药物吸收的影响,也比较方便,还增加服药的私密性和患者的依从性。本研究结果显示,术前36h服用米非司酮组的宫颈软化效果明显优于术前12h组,差异有统计学意义,而且是否为初次妊娠与是否静脉麻醉均未影响用药效果。这提示米非司酮促宫颈软化的效果与作用时间有关,如需获得较好的宫颈准备效果,以术前36h为好,一定不能操之过急。3.3米索前醇是生育产业发展的剂量关于米索前列醇用药时间的各报道比较一致的认为术前3h为宜。而关于米索前列醇的用药剂量,有的临床观察报道显示出0.4~0.8mg间的量效关系趋势,但无统计学意义;有的认为0.6mg与0.4mg效果相似但不良反应较大,还是0.4mg更合适;这些报道虽然是随机对照研究,但均存在样本量不足因素。因此,本研究重点比较术前3h口服米索前列醇0.4mg与0.6mg的临床效果与不良反应。结果显示,2种用药剂量使宫颈扩张达到≥6mm的有效率均在70%以上,但术前3h服用米索前列醇0.6mg组的宫颈软化效果优于0.4mg组(P=0.04),而且对于初次妊娠者0.6mg组的宫颈软化效果更明显(P=0.01),这提示米索前列醇促宫颈软化的效果具有剂量效应。此外,本研究结果还提示,在相同剂量的米索前列醇作用下,静脉麻醉条件下的宫颈扩张效果比常规手术更好。3.4给药方案和研究对象米非司酮的不良反应主要是阴道出血,其发生率在B组为51.4%,明显高于A组的16%。阴道出血量通常少于月经量,多于月经量的出血2组间相似,在B组有4例(3.6%),术前12h服药组有1例(2.9%)。因此,在给药前应进行适当解释,以避免患者的不安情绪。其他不适如恶心、腹痛等的发生2组间也相似。有报道认为,术前3h口服0.4mg米索前列醇的不良反应发生率总体较0.6mg低,也有报道认为0.4~0.8mg的不良反应无显著性差异,而本研究结果提示C、D组的不良反应发生率总体相似,如阴道出血、恶心、腹胀腹痛、头晕、腰酸、乏力等。阴道出血的发生率在0.6mg组和0.4mg组相似;本研究为随机双盲研究,不受人为因素影响,结果应更具客观性。作为负压吸宫术前的宫颈准备,米非司酮的效果与作用时间有关,米索前列醇的效果与作用剂量有关;米非司酮100mg术前36h口服,或米索前列醇0.6mg术前3h口服均为较适宜的临床给药方案。两种方案相比较,米非司酮可以让预约手术的妇女在家服用,减少在医院的术前等待时间,恶心、腹痛等不良反应情况比米索前列醇较少较轻;米索前列醇则适于当日手术的妇女,比较快捷,而且对于初次妊娠者效果尤其显著,因而更具有临床实用性。研究对象纳入标准为早期妊娠妇女,停经时间在10周以内;初次妊娠或仅1次早期人工流产或自然流产史;准备接受负压吸宫术;术前常规检查正常。是否施行静脉麻醉完全根据研究对象的意愿。研究对象排除标准为经产妇、有中期妊娠引产史、早期流产(人工或自然)史≥2次;停经时间大于10周;带器妊娠;有发热、阴道出血或流产迹象;有阴道炎症、血常规异常等手术禁忌证;有米非司酮或米索前列醇禁忌证。本研究为多中心合作,自2006年3月—2007年3月在6个市级专科和综合医院进行。米非司酮为口服片剂,铝箔包装,表面无药名标识,25mg/片。米非司酮安慰剂为包装和外形与米非司酮相同的片剂。米索前列醇为口服片剂,铝箔包装,表面有药名标识,0.2mg/片。米索前列醇安慰剂为包装和外形与米索前列醇相同的片剂。所有药物由上海医药集团原料药事业部为研究特制,确保米非司酮及其安慰剂、米索前列醇及其安慰剂外观完全一致。使用随机数字表将900个编号分为等量的4组,由专人按随机编号分装药物。临床医生和研究对象均不能分辨药袋中的药物,以达到双盲目的。各医院设专人接纳对象,符合标准的对象签署知情同意书后入组,按入组顺序号发放相应编号药物。A组为术前12h口服100mg米非司酮,1号药袋内为4片安慰剂,2号药袋内为4片米非司酮(100mg);B组为术前36h口服100mg米非司酮,1号药袋内为4片米非司酮,2号药袋内为4片安慰剂。要求每例对象在术前36h和12h依次服用1号药袋和2号药袋的药物。C组为术前3h口服0.6mg米索前列醇,药袋内为3片米索前列醇(0.6mg);D组为术前3h口服0.4mg米索前列醇,药袋内为2片米索前列醇(0.4mg)与1片安慰剂。要求每例对象在术前3h顿服药袋内的3片药。记录研究对象的一般情况、超声测量孕囊径线、血压、脉搏、用药后不适主诉和阴道出血情况。手术时,首先使用8号