黄体酮阴道凝胶治疗功能失调性子宫出血61例

黄体酮阴道凝胶治疗功能失调性子宫出血61例

功能障碍子宫出血是妇科常见病，约85%的患者没有排出性卵血。黄体酮是妇女体内分泌的主要孕激素,国内目前使用的孕激素制剂由于其药物不良反应和吸收率低而使其应用受到一定限制。国外已应用黄体酮阴道凝胶治疗功能失调性子宫出血。为研究国产黄体酮阴道凝胶治疗功能失调性子宫出血的有效性和安全性,本文以黄体酮栓剂为对照,进行了随机单盲多中心和平行性的临床试验。材料、对象和方法1药物不良反应用随机、单盲、多中心、平行对照的临床试验。入选标准:有月经妇女;近3个月内月经不规律,内膜病理结果证实无分泌期反应(无排卵性功血),或月经规律但周期缩短(<20天),内膜病理结果证实分泌反应不足(黄体功能不足);妇科检查无内外生殖器官器质性改变而导致出血者;签署知情同意书并能随诊者。排除标准:因凝血功能障碍而有出血倾向者;有子宫器质性病变如子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫腺肌瘤等;宫内节育器使用者;目前有性激素、皮质激素或避孕药使用者;可疑妊娠者;肝功能不全者;疑生殖道肿瘤者。剔除标准:试验过程中怀孕者;试验过程中自行加用或换用其他影响本品疗效的药物者;用药不足72h或因故中断治疗,无法评价疗效者;因严重药物不良反应停药者,不纳入疗效分析,但纳入药物不良反应统计;依从性差,未按临床试验方案完成试验者。试验用药:黄体酮阴道凝胶,规格:10g,其中含黄体酮0.4g,批号:010801,由重庆宝特曼生物高科技股份有限公司提供;阳性对照用药:黄体酮栓剂,每枚25mg,批号:000266,由湖北省江陵制药厂出品。试验组:4%黄体酮阴道凝胶1.125g(含黄体酮45mg),于每次月经第15,17,19,21,23,25天,每日晚上阴道用药1次,连续3个月经周期。对照组:黄体酮栓每枚25mg,1次1枚,1日2次,早晚各1次,于月经第15,17,19,21,23,25天,阴道用药,连续3个月经周期。在试验过程中,一般不合并使用其他药物。但如卵泡期出血,可适当用倍美力(雌激素)促使子宫内膜增生,所合并用药和用药原因必须在病历记录表中记录。观察病史、体格检查和妇科检查。妇科B超;宫颈细胞学涂片检查;子宫内膜病理检查;血、尿常规;肝、肾功能(ALT、AST、BUN、Cr);血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C);凝血象;心电图。5.2兴端患者阴道微循环每次月经来潮干净3~7天内,随访上个周期月经情况,包括规律性(周期、经期)、经量(月经血块)、痛经和白带的情况。3个周期治疗结束后,随访子宫内膜病理检查及妇科B超;血、尿常规;肝、肾功能(ALT、AST、BUN、Cr);血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C);凝血象;心电图。经量评估:(1)点滴出血;(2)少量出血(少于既往月经量但比点滴出血多);(3)中量出血(类似月经量);(4)多量出血(超过既往月经量)。经期缩短评估:(1)明显(流血时间≤7天);(2)稍缩短(阴道流血时间比治疗前缩短,但>7天);(3)无变化(与治疗前无改变)。6气调治疗后气调血主要以治疗3个月经周期后子宫内膜病理学检查结果作为疗效判断标准。无排卵性功血:有效:月经不规律者,经治疗后月经有规律性,子宫内膜组织学检查,由子宫内膜增生期转变成分泌期;无效:治疗后月经仍不规律,子宫内膜组织学检查仍为增生期改变。黄体酮功能不足:有效:子宫内膜组织学检查,由分泌不良变成正常分泌期变化;无效:子宫内膜组织学检查仍为分泌不足。7性药物不良反应及局部刺激症状用药前后,血压、脉搏等生命体征的变化;全身性药物不良反应:头痛、乳房胀痛、恶心、呕吐、嗜睡、情绪不稳及过敏反应;局部刺激症状;用药前后,血、尿常规、肝肾功能及血脂的变化。1两组试验组和对照组的结果比较2组完成治疗和随访病例共126例,试验组61例,对照组65例。2组一般临床资料比较无显著性差异(P>0.05),提示2组间具有可比性(表1)。2治疗效果2.1两组治疗后不规律治疗3个周期后,比较2组月经周期规律性变化情况,结果治疗前,试验组月经周期不规律38例;对照组40例。治疗结束后,试验组37例变规律;对照组36例变规律。试验组和对照组患者月经周期由不规律变规律的发生率分别为97.37%和90.00%,经统计学检验,2组间差异无统计学意义(P>0.05)。2.2组患者治疗前后项目情况比较经期≤7天,试验组为53例,对照组为58例;经期>7天,试验组为5例,对照组为3例;无变化,试验组为3例,对照组为4例。治疗前后比较,2组患者月经经期明显缩短,但2组间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗结束后与治疗前2组月经量和月经血块的变化情况见表2。由表2可见,治疗前后比较,试验组和对照组月经量减少的发生率分别为68.85%和75.38%,血块减少的发生率分别为96.73%和96.92%。但2组间差异无显著性意义(P>0.05)。2.4两组治疗前后疼痛比较结果比较2组治疗结束后痛经的减轻程度和白带的变化情况,结果见表3。表3结果表明,治疗前后比较,试验组和对照组痛经减轻的发生率分别为100.00%和98.46%,具有较好的疗效。但2组间痛经和白带的变化,差异无显著性意义(P>0.05)。2.5回汁添加量选择治疗结束后,月经周期第25~28天随访,2组子宫内膜病理检查情况,结果见表4。表4结果表明,治疗功能失调性子宫出血3个周期后,经子宫内膜病理学检查,黄体酮阴道凝胶有效率为83.61%,黄体酮栓的有效率为73.85%,经统计学分析,2组间的差异无显著性意义(P>0.05)。3安全3.1生命体征用药前后,试验组和对照组的血压、脉搏等生命体征均未见有临床意义的异常变化。3.2乳房胀痛、统一试验组共发生与药物可能有关的不良反应2例,发生率为3.28%(2/61),主要表现为乳房胀痛、恶心、乏力,但程度轻微,不影响治疗。对照组出现3例与药物可能有关的不良反应,发生率为4.62%(3/65),主要为乳房胀痛、恶心、乏力和外阴干涩,均为轻微,未治疗。经统计学分析,2组药物不良反应发生率无显著性差异(P>0.05)。3.3实验室指标用药前后,血、尿常规、肝肾功能、凝血象及血脂未见明显异常。3药物和用途4组和剂量5项目和指标的观察5.1给药前2.3治疗结束后月经量改变2病例选择结果其他类型的阴道凝胶功能失调性子宫出血是妇科常见病,表现为无全身及内外生殖器器质性病变的异常子宫出血,约85%病例属无排卵性功血,主要由于子宫内膜受单一雌激素影响而无孕激素对抗引起,可发生于月经初潮至绝经间的任何年龄。黄体酮或称孕酮,是妇女体内分泌的主要孕激素。口服黄体酮由于肝脏的首过效应,大约90%被代谢,从而降低了孕激素在体内的有效浓度。肌肉注射黄体酮作用快,消失亦快,注射次数多,使用不便,故病人使用依从性差。孕酮衍生物为人工合成的孕激素(如安宫黄体酮),临床应用较多,但其代谢产物又容易导致头昏、眼花、嗜睡等药物不良反应,长期使用还可引起肝脏损害及产生溶黄体作用。另一类人工合成孕酮为19-去甲基睾酮衍生物(如新型高效孕酮),具有轻微雄激素作用,效果良好,但药物不良反应较大,长期使用有男性化倾向。经皮外用孕激素,由于皮肤对孕激素吸收能力差,且皮肤含有使孕酮失活的5α还原酶,故使用较少。黄体酮阴道凝胶是水包油乳剂型凝胶,经阴道吸收后,可能通过被动转运、淋巴系统、动静脉通道以及逆向转运等机制,直接作用于子宫。与肌肉注射黄体酮比较,其在子宫组织中的有效浓度明显高于后者。因此,在本试验中,本文用黄体酮栓作为阳性对照药,同时还可初步探讨阴道给药与其他给药途径的疗效有否差异。由于凝胶具有活体附着性,是一种缓释剂,其吸收半衰期为25~50h,清除半衰期为5~20min。故使用次数较一般栓剂少,主要用于治疗黄体酮缺乏引起的功能紊乱。目前黄体酮阴道凝胶(crinone)已广泛使用,对黄体期的支持收到良好疗效。用crinone治疗继发性闭经,79%妇女出现撤退性出血,79%子宫内膜呈分泌期改变。证明黄体酮凝胶作为孕激素补充治疗具有明显的疗效。本研究结果显示,黄体酮阴道凝胶(10∶0.4)与黄体酮栓(25mg)治疗功能失调性子宫出血3个周期后,能明显缩短月经经期,减少月经量和血块,对痛经有明显的改善,其临床有效率分别为83.61%和73.85%,经统计学处理,2组间差异无显著性意义(P>0.05)。提示黄体酮阴道凝胶治疗功能失调性子宫出血有较好的疗效。安全性分析显示,在治疗期间,2组均未发生严重药物不良事件,试验组有2位患者出现了药物不良反应,表现为恶心、乏力和乳房胀痛。除此