阿维a治疗银屑病的研究进展

阿维a治疗银屑病的研究进展

阿维阿是第二代口服维甲酸的产物，是氨基酯的代谢产物。与氨基酯相同，但其生物活性更强，半衰期更短（约50小时），长期体内积累的副作用更小。阿维A与维A酸受体结合,通过调节角质形成细胞的增殖与分化、抗炎作用、抗微血管形成等来发挥治疗银屑病的作用。1997年美国FDA正式批准用阿维A取代阿维A酯,作为银屑病的一线治疗药物。本文对阿维A在银屑病中的应用剂量、疗程、适应症、不良反应等做一简单综述。1疗效方面的比较阿维A广泛作用于银屑病,对大部分银屑病有效,但对不同类型在用药剂量、疗程和疗效方面可能存在一定的差异。总的来说,阿维A对脓疱型银屑病、红皮病型银屑病效果较好,对寻常型也有效,但通常主张联合用药,对关节病型疗效不确切,不作为常规使用。目前国内外推荐阿维A的治疗剂量为0.5~1.0mg/(kg·d)。1.1阿维a的疗效阿维A可作为脓疱型银屑病的首选药物,在治疗脓疱型银屑病时,主张起始给予足量药物,通常阿维A初始剂量为25~50mg/d或0.5~1.0mg/(kg·d),视病情严重程度可酌情增减,一般1~2周开始起效,待病情得到控制,皮损消退后逐渐减量(如每两周减10mg),维持量一般在10~30mg/d,维持8~12周,然后缓慢停药。日本的一个多中心研究观察了385名脓疱型银屑病患者,其有效率与甲氨喋呤(76.2%)、环孢素(71.2%)和光疗(45.7%)等治疗手段相比,阿维A的有效率最高,达84.1%。Borges-Costaj等回顾性总结了葡萄牙里斯本1973~2008年间34例急性泛发型脓疱型银屑病患者,使用阿维A并未造成肝功能的损害,故建议不应因其不良反应而避免使用。由于脓疱型银屑病在小儿发病率较高,有报道称阿维A治疗儿童银屑病也有较好疗效,且对骨骼的影响小于其他维A酸类药物,一般剂量为0.2~0.6mg/(kg·d),最大量1mg/(kg·d)。国内陈洁用阿维A治疗13例儿童脓疱型银屑病,有效率为83.3%,且未发现明显副反应。张立新等用阿维A治疗12例泛发性儿童脓疱型银屑病,有效率为83.3%。ChaoPH等报道一例出生6周的脓疱型银屑病患儿使用阿维A,起始量1mg/(kg·d),病情改善后减至0.4mg/(kg·d),治疗6个月,皮损无新发,且未发现明显副反应。Umezawa等随访了一个自3岁时开始使用阿维A治疗脓疱型银屑病16年的患者,未发现肝损害等不良反应。可见,在儿童、婴幼儿脓疱型银屑病中,阿维A是一个有效的选择,剂量一般不超过1mg/(kg·d)。1.2红皮病疗效判定研究表明,阿维A对红皮病型银屑病也有较好效果,中国银屑病治疗指南(2008)也将阿维A作为红皮病型银屑病的首选。在治疗红皮病型银屑病时需根据患者病情调节用药量,一般较脓疱型银屑病用量小,起效也较慢,约2~3周,且减量速度也较慢,总疗程也较长。目前推荐小剂量给药,通常0.2~0.6mg/(kg·d)或10~30mg/d,逐渐加量直至可见疗效,有效剂量0.6~1.0mg/(kg·d)或30~50mg/d。减药不宜过快过早,否则可导致病情复发。根据美国医学基金委员会制定的红皮病银屑病治疗指南,推荐维持量多小于25mg/d。王爱民等报道用阿维A治疗10例红皮病型银屑病,有效率为80%。马福生等报道用阿维A治疗22例红皮病型银屑病,4周时总有效率为59.1%,官昌斌等报道用阿维A治疗18例红皮病型银屑病,总有效率为83%。但AhdoutJ等报道1例斑块型银屑病患者,服用阿维A后,转变成了红皮病,停用阿维A后红皮症状消失。由此可见,阿维A可能会诱发红皮病,但更多的是作为一种常规治疗手段。1.3阿维a的应用国内外研究表明,阿维A在治疗寻常型银屑病方面也取得了一定的效果,但大部分的研究都是联合用药,缺乏单独运用阿维A治疗寻常型银屑病的大样本资料,因此,对于寻常型银屑病,阿维A不推荐作为首选用药。在重度斑块性寻常型银屑病方面,通常选择阿维A和其它联合用药,这样既可发挥阿维A的作用,也可彼此减轻副反应。推荐初始剂量为0.4~0.6mg/(kg·d)或20~30mg/d,后逐渐加量至达到满意的疗效后可减量维持,口服常用剂量为30~60mg,维持剂量为20~40mg/d,疗程为8~12周。刘俐伶等报道应用阿维A治疗寻常型银屑病时,多为0.4~0.5mg/(kg·d)或者20~40mg/d,多数患者能耐受。Berbis等曾对58例慢性斑块状银屑病给予阿维A30mg/d,治疗6周,结果显示,患者的PASI积分平均下降了67%。DograS等在一项随机、双盲实验中,将重度斑块型银屑病患者分为3个组,每组20人,分别给予阿维A25mg/d、35mg/d、50mg/d,治疗12周后,PASI评分分别下降了54%、76%、54%。韩军秀等报道单用阿维A治疗45例严重斑块型银屑病,有效率为75.6%。结果表明单用阿维A治疗严重斑块状银屑病也有较好的疗效,但大多研究样本个数偏少。1.4阿维a的临床应用阿维A在关节病型银屑病中的研究报道较少,且大都联合用药、研究样本数少,缺乏单独对照的大样本资料,疗效不确切,国内外报道的疗效大多在50%左右甚至更低,因此不作为关节病型银屑病的常规用药。尽管单环芳香族维A酸对于脓疱型银屑病具有较好的疗效,但在关节病型银屑病的治疗中作用十分有限。因此,关节病型银屑病不推荐常规使用阿维A,治疗参照《中国银屑病关节炎诊治指南》。王百顺应用阿维A治疗38例各型银屑病患者,结果显示对脓疱型银屑病的疗效最优,有效率74%,红皮病型64%、寻常型60%,关节病型最差,有效率只有50%。杨雪源等报道阿维A对脓疱型、红皮病型、寻常型、关节型有效率分别是100%、83.3%、87.5%、50%。2环孢素a类物质在各种类型银屑病治疗过程中,无明显禁忌的情况下,阿维A都可考虑联合用药。美国银屑病治疗中心提出联合用药的方案分为3个阶段:第一阶段为快速清除阶段,用较大剂量环孢素A数周至数月,然后进入过渡阶段,即逐渐加入维A酸,寻找到最大耐受量后逐渐撤出环孢素A,最后进入维持阶段,即只用维A酸维持。若再复发则加用补骨脂素加长波紫外线照射(PUVA)或中波紫外线照射(UVB)。但在国内,大部分的联合方案有:阿维A+PUVA、阿维A+UVB,阿维A+外用激素、阿维A+卡泊三醇、阿维A+甘草酸苷,阿维A+中成药、阿维A+免疫抑制剂(雷公藤、白芍总苷、甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺)等,虽然报道的疗效各不相同,但基本都是联合用药比单用药效果好,国内依然缺乏联合用药的大样本对照研究,因此,在单用药效果不好,或无法耐受其副作用时,推荐联合用药。联合治疗时,阿维A的最适剂量是0.3~0.5mg/(kg·d),或酌情增减。3阿维a的初始量在儿童方面,阿维A推荐用于泛发脓疱型、红皮病型、严重斑块型。因阿维A可影响生长及骨骼发育,使用应十分谨慎,国内外均以个案报道为主,临床用药经验不足。张锡宝等对23例平均年龄为6.2岁的遗传角化皮肤病患者进行口服阿维A治疗,平均起始量为0.67~1.07mg/(kg·d),平均维持量0.80~0.94mg/(kg·d),对患者的身高、体重进行全部监测,随访6~32个月,未发现对身高体重产生影响,而发生率最高的是唇炎,其次为瘙痒。Lacour等对22例儿童的临床研究认为,阿维A初始量0.5mg/(kg·d)比较适当。Paige等认为,在1mg/(kg·d)剂量下对骨骼系统不会产生明显影响。因此,在严密的监测下,儿童口服维A酸相对安全。但无论是短期用药还是长期用药,均主张起始量和维持量低于0.5~1mg/(kg·d),通常0.25~0.6mg/(kg·d),最大量为1mg/(kg·d),病情改善后逐渐减量,避免盲目延期使用。因维甲酸有高度致畸性,故孕妇禁用,有生育要求的妇女,美国推荐至少避孕两年,欧洲推荐至少3年。阿维A在乳汁中也有微量排泄,大概30~40ng/mL,哺乳妇女禁用。老年人因肝肾功能下降,代谢较慢,酌情减量使用。4增加骨骨折的风险阿维A大部分的副反应都是剂量依赖性的,在推荐剂量下有良好的耐受性,且这些副反应在减量或中断治疗时大多消失。主要不良反应有致畸性、皮肤干燥、粘膜损害、高脂血症、与四环素连用可以导致假性脑瘤、肝功能损害、血液系统损害、精神症状如抑郁等。过去认为维甲酸可增加骨的风险,但从现在所掌握的证据来看,两者不一定相关,且最近的一项研究表明,骨折的风险与大剂量维生素A类似物治疗无关。国外也有引起脱发、头发质地和颜色改变的报道。王爱民等报告6例患者应用阿维A治疗后皮肤出现黏汗,陈晴燕等报告8例患者出现皮肤黏汗。段强等报道口服阿维A治疗银屑病后女性患者可引起月经周期紊乱。另外一种少见的副反应叫做维甲酸综合征,表现为发热、呼吸窘迫、胸膜或心包积液、腹水、心肌收缩力受损、肝肾功能不全、发作性低血压、白细胞升高甚至昏迷等,通常