黄体酮致阴道出血后完全流产一例

黄体酮致阴道出血后完全流产一例

一名28岁的女性患者因“自然流产两次，中断30天，阴道出血1天”而住院。患者平素月经尚规则,周期24~25d,经期6~7d,经量中等,无明显痛经。曾于2008年、2009年孕1+月出现阴道流血后完全流产各1次。2009年开始在我院复发性流产专科正规检查,查封闭抗体阴性,不孕不育全套、ANA、ACA、甲状腺功能、凝血功能、纤溶三项、抗β2糖蛋白1抗体、淋巴细胞亚群、夫妇双方染色体、不孕不育全套等未见明显异常。性激素6项:月经周期第3dFSH:5.8U/L,LH:8.63U/L,PRL:14.8ng/mL,E2:106pmol/L,P:1.02ng/mL,T:1.2nmol/L;月经第14dFSH:2.19U/L,LH:11.3U/L,PRL:15.6ng/mL,E2:450.8pmol/L,P:6.5ng/mL,T:6.8ng/mL。妇科阴道彩超、宫腔镜检查未见明显异常,基础体温双相体温的高温期持续日数少于12d,平均升高温度低于0.3℃,BBT曲线图呈“阶梯样”缓慢上升。本孕末次月经2009年9月11日,停经30d因少许阴道流血验尿妊娠试验呈阳性,遂住院安胎治疗。入院后完善相关检查,查HCG:2024.3IU/L,P:15.6ng/mL,考虑既往两次自然流产由黄体功能不足导致可能性大,予以黄体酮、地屈孕酮、HCG等安胎对症治疗。黄体酮剂量为:20mgimqd,地屈孕酮剂量为:10mgpobid。每3d监测HCG及P值。孕33d时,HCG:4680IU/L,P:18.6ng/mL,遂将黄体酮加量至40mgimqd。孕37d时,HCG:9560IU/L,P:20.53ng/mL,孕40d时,HCG:18890IU/L,P:18.53ng/mL,遂将黄体酮加量至30mgimbid。于孕43d时阴道流血停止,患者臀部两次注射部位出现硬结,触之疼痛,再次测定HCG:40843.25IU/L,P:25.03ng/mL,阴道B超检查示:宫内妊娠,CRL大小相等于孕6周,见心管搏动。此后继续予以原方案安胎治疗,两侧臀部注射部位予以硫酸镁湿敷,予定期监测HCG、P,P值一直在25ng/mL之上,见胚胎发育良好,于孕12周时出院,目前已孕25+周,定期产检,胎儿发育良好。自然流产的发生率占全部妊娠的10%~15%,多数为早期流产。排除了遗传基因缺陷、全身性疾病、生殖器官发育异常、免疫因素及创伤等因素外,由黄体功能不全所致的流产约占自然流产原因的23%~60%(林其德,金妍.2005)。孕激素治疗此类型流产的疗效比较确切,不同剂型的孕激素制剂其优缺点也有所不同。高温期持续周期本病例特点:已婚女性,G3P0A2,平素月经周期24~25d,既往有2次自然流产史,本孕30d出现阴道流血,尿妊娠试验阳性,检测孕酮:13.6μg/L,月经黄体期查孕酮:6.5ng/mL,基础体温测定双相体温的高温期持续日数少于12d,平均升高温度低于0.3℃,BBT曲线图“呈阶梯样”缓慢上升。同时孕前其他检查排除了免疫性因素、解剖性因素、凝血性因素、遗传性因素、内分泌因素(甲状腺功能)等。由其月经史可知患者月经周期缩短,黄体期孕酮值较低,受孕后孕酮分泌不足,因此,既往自然流产的原因考虑为黄体功能不足导致。黄体功能不全患者主要的临床表现为月经周期缩短但经期正常,经量正常或稍多,伴自然流产史。诊断主要依靠以下辅助检查确诊。1.温任务相的温度评价黄体功能最简便常用的方法。黄体分泌的孕激素作用于下丘脑的体温中枢形成高温相,体温上升所需要的孕酮浓度为2.5ng/mL以上。高温相与低温相的差在0.3℃以上。基础体温高温相不足12d,高温相缓慢上升、高温相中间有陷落等都提示黄体功能障碍。2.血中抑郁的浓度3.子宫内膜激活常见的体外因素自然流产是妊娠期常见疾病,约占全部妊娠的10%~15%,而1%的妇女妊娠后会发生复发性流产,复发性流产病因复杂,其中黄体功能不全者高达23%~60%(林其德,金妍.2005),是造成复发性早期流产的重要原因之一,目前已成为生殖医学领域中亟待解决的。黄体功能不全是指卵巢排卵后没有完全形成黄体,以致孕激素分泌不足,使子宫内膜未能及时转换,而不利于受精卵的着床。因此往往导致不孕或习惯性流产。此病的病因目前尚不太明确。正常黄体机能的维持有赖于丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能的完善,所以大多数学者认为出现黄体功能不全原因与下列因素有关:垂体分泌的黄体生成素(LH)、促卵泡成熟素(FSH)不足;垂体分泌的催乳素(PRL)过多、过少;卵泡本身不成熟,对促性腺激素不敏感;黄体本身合成孕激素不足或与雌激素之间的比例不协调等。黄体是随着卵巢的周期变化即卵泡的发育、成熟和排卵而形成和退化的。黄体的形成和退化:排卵后卵泡上的裂口闭合,由于卵泡膜上的血管破裂出血,血液溢入空腹凝成血块形成白体(早期黄体)。而卵泡壁的破口很快被纤维蛋白封闭遗留下来的卵泡壁上的颗粒细胞在LH的作用下迅速的增生肥大,这时泡浆内出现黄色颗粒称为颗粒黄体细胞,一部分卵泡内膜细胞亦黄体化故称卵泡膜黄体细胞,随后卵泡周围的结缔组织及毛细血管增生并且伸入黄体中心的血块形成间隔使黄体外观呈花彩状,这时没有排卵的卵泡开始萎缩,排卵后8~9d黄体发育成熟,直径可达1~3cm,称为成熟黄体。如卵子未受精则黄体开始退化,血管减少细胞萎缩,黄色消退分泌功能下降,过4~6d月经即可来潮。此时卵巢又有新的卵泡开始发育形成一个新的周期。如卵子受精则称为妊娠黄体,妊娠早期时,孕酮主要由妊娠黄体分泌,妊娠3个月后,黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代替,直至分娩。生殖免疫学认为,妊娠期孕酮抑制母体对胎儿抗原的免疫应答反映,抑制母体对滋养细胞的排斥反应,孕酮的准备有利于胚胎成功的植入。孕酮影响子宫平滑肌细胞的通透性,使细胞内钾离子浓度降低,钠离子浓度升高,肌纤维松弛,兴奋性降低,同时降低妊娠子宫对缩宫素的敏感性,减少子宫收缩,有利于受精卵在子宫内生长发育。妊娠第7周前,妊娠黄体分泌的孕酮对维持妊娠至关重要。如果孕酮较低,则不能维持正常妊娠。因此,对于黄体功能不全所致的先兆流产,及时补充孕激素可以达到治疗流产的目的。血药浓度结果目前用于黄体功能不全流产的孕激素主要是黄体酮。其作用是在月经周期后期能使子宫内膜成分泌期改变,为孕卵着床提供有利条件,在受精卵植入后,胎盘形成,可减少妊娠子宫的兴奋性,使胎儿能安全生长。在与雌激素共同作用时,可促使乳房发育,为产乳做准备。注射、口服及阴道给药后吸收,在肝内代谢,约12%代谢为孕烷二醇,代谢物与葡萄糖醛酸结合随尿排出。注射6~8h血药浓度达峰值,以后逐渐下降,可持续48h,72h消失。口服2~3h血药浓度达峰,以后逐渐下降,约72h后消失,半衰期为2.5h左右。经阴道黏膜吸收迅速,经2~6h血药浓度达峰值。口服制剂及阴道制剂主要优点在于服用方便、无痛苦以及病人有良好的依从性,缺点在于口服制剂须通过肝脏的首关消除,生物利用度比较低,而阴道制剂则存在吸收较差的问题。有报道,注射剂型可以引起严重的变态反应,以及长期使用,注射部位形成硬结、疼痛甚至化脓感染等不良反应。但注射剂型不存在吸收差与肝脏首关消除效应,生物利用度高,因此临床上我们选药的原则是以注射剂型为主,口服和其他剂型为辅,如病情稳定,孕酮值处于正常值,可以单纯使用口服或者阴道用药,减轻患者的痛苦。目前国内黄体酮的剂型主要是注射剂和片剂为主。由于两者都存在不同程度的副反应,提高黄体酮口服制剂的生物利用,探索其他给药途径,开发高选择性作用于了宫内膜、对其他组织影响较小、不良反应更少的黄体酮制剂是该药制剂的研究方向。目前黄体酮制剂的新剂型主要要有以下几种(林芸竹,申向黎,黄亮,等.2008):1.黄体酮胶丸生物利用度(1)黄体酮胶丸:利用微粉化技术,可克服黄体酮口服吸收率低的问题和合成孕激素的不良代谢作用,利用这一技术制成的黄体酮胶丸具有较好的生物利用度。(2)口服微粒黄体酮:将黄体酮制成微粒,可提高口服黄体酮的生物利用度,目前已有此类制剂面世。(3)黄体酮自乳化系统:自乳化系统(SES)较一般的乳剂具有更高的稳定性,贮藏期较普通乳剂要长,且可显著提高水溶性差的药物的生物物利用度,但此给药系统还有待进一步研究其生物药剂学等方面的特性。2.阴道凝胶、黄体酮的作用(1)黄体酮β-环糊精包合物:β-环糊精包合物的环状中空结构可明显帮助黄体酮提高溶解度及溶出度。(2)黄体酮阴道环:阴道环具有高效、免“首关效应”、使用方便等优点。研究发现,黄体酮阴道给药与肌肉注射途径相比,虽然血清浓度较低,但子宫内膜浓度较高,且具有缓释特征。(3)黄体酮阴道凝胶:可直接作用于了宫,较肌肉注射黄体酮在了宫组织中的有效浓度明显增加,且凝胶具有缓释性,用药次数较一般栓剂少,使用剂量小,效果肯定且安全。(4)黄体酮透皮给药系统:透皮给药系统可改善患者耐受性,提高用药安全性。目前,仅有研究以聚丙烯酸酯为压敏胶骨架材料制备的黄体酮透皮给药贴剂(PGT-TDS),其透皮速率较低,远不能达到治疗剂量。故提高黄体酮的透皮速率是今后开发黄体酮透皮给药系统的关键。(5)黄体酮药膜:研究发现,与黄体酮注射液相比,大鼠使用黄体酮药膜后,血浆中黄体酮浓度大大降低,而子宫中浓度无明显差异。且药膜对皮肤无刺激性和致敏性,对阴道无局部刺激性,对动物体重增加亦无影响,提示它是一种选择性更强、安全性更高、携带方便的新型黄体酮制剂。(6)黄体酮舌下给药系统:舌下给药可避免肝脏首关效应,从而提高药物的生物利用度,发展黄体酮舌下给药系统是目前的热点。但是要将黄体酮制成舌下给药系统,首先要提高其水溶性。不同因素对正常妊娠值的影响监测患者血清孕酮对评价安胎疗效具有重要的意义。许多学者对先兆流产安胎患者的孕酮水平进行了研究,研究方法主要是将先兆流产、难免流产以及正常妊娠妇女的血清孕酮值进行比较,获得预测安胎治疗成功与失败的临界值。国内报道判断安胎成功与失败的临界值在10~16ng/mL之间,即如血清孕酮水平>10~16ng/mL,则安胎成功几率大,反之亦然。国内有学者(熊涛,刘利航,谢建渝,等.2009)对正常妊娠前12周的孕酮水平进行监测,其均值在25~46ng/mL,且孕酮值水平与HCG不同,并不随孕周的增加而增长,而是呈一个比较稳定的水平。因此我们认为,如安胎患者基础孕酮值大于正常妊娠值者,可以不用孕激素治疗,而介于临界值与正常值之间(10~25ng/mL)者,需要使用孕激素,定期监测孕酮值并调整剂量维持治疗,使其达到正常妊娠孕酮值以上,如达40ng/mL则停药。本例患者血清孕酮基础值为15.6ng/mL,处于临界值与正常妊娠值之间,所以我们的治疗方案是从20mg开始,根据孕酮值的变化加量,使其达到并维持在正常妊娠值水平。血清孕酮的测定受患者卵巢功能、测定方法及地方差异等多种因素影响,存在很大差异和互相覆盖范围,其中一个重要的原因是孕酮分泌呈脉冲性释放特征,研究发现清晨血清孕酮浓度较高且较稳定,因此建议在清晨抽血检查,检查的频率一般建议每周两次。长期治疗,注意观察部分患者使用孕激素后可能出现肝功能异常,主要原因是孕激素主要在肝脏代谢,使用孕激素会增加肝脏的负担,因此,有肝脏疾病的患者需权衡利弊后使用,严重肝损害患者禁止使用。某些无肝脏疾患的患者使用后可能出现肝功能异常。用药期间要定期监测肝功能,一般建议每2周一次。出现肝功能异常者可以根据病情停止用药或者加用护肝药物治疗,肝功能一般都能恢复正常。护肝药物可以选择多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等。黄体酮针剂的溶剂为油剂,注射后不易吸收,能在注射部位产生硬结,出现红、肿、热、痛等炎性反应,予以硫酸镁湿敷等对症处理之后能好转,如出现感染症状,必须加用抗生素抗感染,如有脓肿形成,必要时切开引流。孕激素可能增加抑郁症的发生风险,有抑郁症史的患者在孕激素治疗过程中,应密切观察。其他不良反应包括恶心、头晕及头痛、倦怠感、寻麻疹、乳房肿胀,水钠潴留、发生率较低,可根据病