肝癌治疗的进展

肝癌治疗的进展

根据美国对30年肝癌患者的统计数据，1975年至1977年的生存率为4%，1984年至1986年的生存率为6%，1999年至2005年的生存率为14%。然而，这种改善与参与肝癌疾病密切相关。复旦大学肝癌研究所过去50年9919例原发性肝癌手术切除患者的资料提示,通常每10年都可看到5年生存率的提高(1958~1967年为13.5%,1968~1977年为21.3%,1978~1987年为39.6%,1988~1997年为43.0%,1998~2009年为44.5%),说明20世纪肝癌临床与研究成绩肯定。然而进一步分析发现,近10年这种提高已不明显,只是由43.0%提高到44.5%,而且这一点提高也主要是肿瘤中位直径变小的缘故(分别为6cm和5cm)。1小肺癌和大肺癌转移复发的研究文献和我所资料均提示,肝癌各种疗法的5年生存率(肝移植60%~80%,小肝癌切除50%~60%,大肝癌切除30%~40%,小肝癌消融疗法30%~40%,经导管动脉内化疗栓塞20%~30%)都已接近其高限,瓶颈主要是转移复发。我所5059例小肝癌切除的5年生存率最能说明问题,1968~1977年为57.9%,1978~1987年为57.9%,1988~1997年为55.5%,1998~2009年为57.1%,尽管切除例数成百倍增长,但生存率却丝毫没有提高,而且各个时段小肝癌的中位直径还有所变小,分别为4.0、4.0、3.7、3.5和3.0cm。问题是对转移复发没有新办法,如果不研究转移复发,则生存率难以进一步提高。研究提示,肝癌转移潜能起源于原发瘤,比较小肝癌与大肝癌标本,只找到7个基因的差别,而有转移和无转移肝癌标本比较,则有153个基因的差别,提示小肝癌和大肝癌在转移潜能方面没有太大差别,即使小肝癌也可有很高的转移潜能,从而改变过去认为转移是癌的晚期现象的错误观点。肝癌转移的研究涉及转移的预测、干预靶点的寻找、干预途径的验证等,问题非短期所能解决。我们认为对转移复发的防治既要研究其分子机理为基础的防治,也要充分运用现有的疗法。例如转移复发小病灶的再切除可延长生存期,甚或获得再根治;对单个小的转移复发灶,消融疗法已有取代手术切除之势。我们也发现用于治疗病毒性肝炎的α干扰素对预防肝癌转移复发有一定作用,236例肝癌根治性切除的随机对照研究显示,中位生存期α干扰素组为63.8个月,而对照组为38.8个月。2小肺癌射频消解肿瘤的现状回顾20世纪肝癌治疗的努力,包括手术、放疗、化疗、早诊早治、局部治疗等,均以消灭肿瘤为目标。近年由于分子生物学和系统生物学的进步,肝癌治疗的目标已转变为消灭和改造并举。学术界也已悄悄掀起关于抗癌战略的争论,Gatenby在2009年《自然》杂志的《关于改变抗癌战略》一文中指出:“与其消灭肿瘤,不如控制肿瘤;消灭肿瘤促其抵抗和复发”,但也有不同意见。从现有的事实看,消灭肿瘤仍为主流,尤其是对早期小肝癌。手术切除、局部消融、肝移植等都是消灭肿瘤的主要办法。我所小肝癌切除的5年生存率(57.0%,5059例)约为大肝癌切除(30.3%,4860例)的1倍;小肝癌射频消融治疗5年生存率为44.6%(389例),近年的进展证明射频消融优于经皮瘤内乙醇注射;小肝癌(符合米兰标准)肝移植的5年生存率为76.9%(193例)。3对癌和身体的调整是重要的补充3.1一般应用细胞因子3.2抗炎治疗剂的出现和缺陷炎症微环境促癌,已被认为是癌症的第7个特征。炎症对癌症的发生、发展、侵袭、转移起决定性作用,它可影响机体的免疫和对治疗的反应;并由此出现或即将出现了一系列可用于癌症的抗炎治疗剂,如阿司匹林和非类固醇抗炎剂、抗细胞因子治疗、阻断激酶的小分子、小核糖核酸等。我们的实验也发现阿司匹林可抑制由放疗诱导的或由多吉美(sorafenib)诱导的转移。我国肝癌多有乙型肝炎背景,我们发现HBeAg阳性是小肝癌术后转移复发的危险因素,而文献已证实用拉米夫定类药物治疗乙型肝炎可降低这些人群的肝癌发病率,提示术后抗病毒治疗可能减少转移复发。3.3多吉美应用于双侧股骨的临床研究多吉美已被认为是治疗晚期肝癌的有效药物,有报道肝癌患者等待肝移植供体期间用多吉美是值得的。近年趋势是多吉美与其他分子靶向药物或化疗合用。但已有报道,多吉美可导致双侧股骨头坏死。由于不同个体生物标志物的检测,使个体化治疗日趋临近,如表皮生长因子受体(EGFR)与肺癌等。我们与美国合作,也发现小RNA-26a低表达者,α干扰素治疗的效果更好,可能成为α干扰素个体化治疗的指征。3.4树突状细胞的免疫抑制癌症是全身性疾病,有报道,影响神经、内分泌和免疫的慢性应激可促癌生长和促血管生成,为此全身性干预值得重视。有报道用肿瘤裂解物刺激的树突状细胞作过继免疫治疗,有些患者观察到甲胎蛋白的下降和γ干扰素的析出。男性患者血清睾丸酮高者预后差、女性因雌激素介导抑制白细胞介素6的产生而降低肝癌发病、甲状腺激素受体可有力抑制癌转移等,均提示内分泌干预的可能。pH值偏酸预测术后预后差、异亮氨酸可抗血管生成、精氨酸制剂对肝癌有用等,也为代谢干预提供线索。3.5中草药复方联合其它中医中药是创中国特色抗肝癌之路的重要源泉,其消灭肿瘤的作用可能较弱,而调变肿瘤和调变机体的作用可能有其地位,从而达到使癌细胞改邪归正,达到带瘤生存的目的。常用于肝癌的中药复方,实际上可能包括抗炎、抗凝、抗血管生成、提高免疫等的综合作用。中医辨证论治也可能有助于探索整体水平的个体化治疗。实验研究发现含5味中药的“松友饮”可下调基质金属蛋白酶2(MMP2)和血管内皮生长因子(VEGF),诱导凋亡,对肿瘤生长有一定抑制作用并延长荷瘤鼠生存期;还可上调表皮-钙黏蛋白(E-cadherin)、抑制由化疗(奥沙利铂)诱导的转移并延长生存期。3.6常见靶点和线索分子生物学研究已到收获期,分子靶向治疗是一个代表。近年出现了一系列新的治疗靶点和线索,如小RNA、肝癌相关分子(尤其是信号通路和肝癌干细胞相关分子)、免疫和内分泌的分子调控、内皮细胞正常化、抗有丝分裂途径,以及应用一些“无关药物”。如治疗结核病的利福平可作为肝癌抑制血管生成的口服药物。4间质转化促进肿瘤发育实验提示,姑息性肝癌切除可上调MMP2/VEGF而促进残癌转移,放疗上调TMPRSS4促进远期转移,奥沙利铂化疗通过上皮-间质转化(下调表皮-钙黏蛋白)而促进转移,肝动脉结扎因乏氧激活β-catenin,诱发上皮-间质转化而促进转移,多吉美也同样促进残癌的侵袭播散。近期文献已有不少类似报道,如环磷酰胺预处理促转移,而提出“化疗的反作用”;阻断肿瘤血供有时可加速肿瘤播散;抗血管生成剂抑制肿瘤生长但促进转移。世间一切事物都是一分为二的,对目前常用疗法