乳腺癌辅助治疗的进展

乳腺癌辅助治疗的进展

作为乳腺癌化疗中最常用的药物，它在乳腺癌手术前的新辅助治疗、复发转移急救治疗和早期乳腺癌的术后辅助治疗中发挥着非常重要的作用。然而，表面活性剂（epi）的毒性低于氨基丙烯酸（adm），并且易于被患者接受。为此,我们着重讨论EPI等蒽环类药物在乳腺癌化疗中的作用和研究的新进展。一、早期乳腺癌的综合化疗经验1.化疗的效果分析2000年11月,美国NIH召开乳腺癌辅助治疗专题会议,回顾公开发表的2230篇有关乳腺癌辅助治疗的文献,就乳腺癌辅助治疗原则达成一些共识。与会专家认为,术后辅助化疗已成为早期乳腺癌标准治疗的一个重要组成部分。无论腋淋巴结阳性或阴性,也无论绝经前还是绝经后,甚至年龄到70岁,辅助化疗都能改善乳腺癌术后的无病生存和总生存状况。会议就早期乳腺癌术后辅助化疗达成以下基本共识:(1)二、三种药物联合化疗的效果优于单药化疗。(2)目前认为最合适的疗程是4~6个月内完成4~6个周期化疗。(3)加用蒽环类药物(ADM和EPI)能显著提高疗效,而且常规剂量并不增加心脏毒性。(4)随机临床研究表明,ADM和环磷酰胺(CTX)的剂量达到标准量后,再增加剂量并不提高疗效。(5)临床研究至今尚无法证明超大剂量化疗的效果优于标准剂量化疗,目前强烈化疗联合造血干细胞移植仍处于探索研究阶段。(6)紫杉类药物是目前治疗复发转移乳腺癌最有效的药物,腋淋巴结阳性患者在AC方案后,再加用紫杉类药物辅助治疗,可以提高效果。目前尚无证据支持腋淋巴结阴性患者需要使用紫杉类药物。(7)化疗加三苯氧胺(TAM)的效果优于单纯化疗,所以激素受体阳性患者化疗结束后,应该加服TAM。(8)目前,尚无更好的生物学指标帮助患者选择化疗。Her-2对辅助化疗的指导意义有待进一步研究。(9)由于大部分患者都可能接受辅助化疗,所以很难确定哪些患者可以不需要化疗。一般认为,腋淋巴结阳性或肿瘤>1.0cm的患者都应考虑辅助化疗;而腋结阴性、肿瘤<1.0cm的患者是否可以不要化疗,也还需要根据患者其他预后指标来决定。(10)年龄>70岁的患者进行辅助化疗的资料不多,化疗可能有益,但要考虑患者是否能耐受化疗的毒性,以及患者化疗有增加与癌无关死亡率的风险。2.不同化疗方案的耐药性比较随着人口老龄化,老年妇女乳腺癌术后辅助化疗成为今后需要认真面对的问题,而至今关于老年乳腺癌患者的辅助治疗尚无标准的方案。化疗对老年患者可能获益,但对化疗的毒性评估并不充分。一项来自法国的研究报道,从2000年起,>70岁的乳腺癌患者在施行标准手术和放疗后,分别接受标准的CMF联合化疗(CMF组)、EPI剂量为75mg/m2的FEC联合化疗(FEC75组)和EPI剂量为100mg/m2的FEC联合化疗(FEC100组),以研究老年患者对不同化疗方案的耐受性。其中CMF组60例,FEC75组11例,FEC100组17例。有6例患者中断治疗,其中CMF组2例,FEC75组4例。FEC100组所有患者均接受了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和促红细胞生成素(Epo)治疗;而FEC75组有10例(90.9%)患者预防性应用G-CSF,5例(45.5%)患者需接受Epo治疗。FEC组中,16例发生Ⅲ~Ⅳ级毒性,中性粒细胞减少性发热9例,肺栓塞2例,需要输血者3例。研究结果表明,在充分的支持治疗下,蒽环类药物用于老年乳腺癌患者治疗是可行的,具有很好的安全性。3.乳腺癌保乳手术效果国际多中心研究CALGB9344为比较ADM联合CTX的AC化疗后加或不加紫杉醇对腋淋巴结阳性乳腺癌术后的疗效,对3121例患者进行4个周期的AC化疗后,再随机分为加紫杉醇(TAX)175mg/m2组或不加TAX组。最新的临床结果显示,加用TAX组的6年无病生存期和总生存期均有显著改善,从而确认了TAX在标准AC化疗4个周期后能进一步提高疗效。BCIRG001试验则是比较含多西紫杉醇、ADM和CTX的TAC方案与标准FAC方案,对腋淋巴结阳性乳腺癌辅助治疗的效果。2002年5月ASCO报道了中位随访33个月的结果,3年无病生存率从FAC的74%提高到82%(P<0.01)。分层分析显示,对腋淋巴结1~3个的优势更为明显(P<0.01)。ER阳性和ER阴性组中,TAC疗效均优于FAC,HER-2过表达组TAC的优势更为明显。但TAC组不良反应显著高于FAC组。CALGB9741比较在腋淋巴结阳性乳腺癌术后辅助治疗中,蒽环类加紫杉类药物2周1次的密集化疗与3周1次常规间隙化疗、单药序贯化疗(A-T-C)和联合化疗(AC联合T)的治疗效果。随访结果显示,密集化疗组4年无病生存率和总生存期优于常规间隙化疗组。多变量Cox分析显示,密集化疗比常规间隙化疗无病生存风险下降26%(P<0.01),死亡风险下降31%(P<0.05);而同为密集化疗或常规间隙化疗的单药序贯和联合用药的疗效并无显著差异。4.两组的安全性对比临床研究结果表明,ADM达到60mg/m2剂量后,再增加剂量并不提高疗效。而EPI则存在明显的剂量提高、疗效提高的关系。法国辅助治疗研究组(FASG)完成一项Ⅲ期随机对照多中心临床试验,比较FEC100与FEC50对于淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗。1990年4月开始,至1993年7月入组结束。FEC50组EPI的剂量为50mg/m2,3周1次;FEC100组EPI的剂量为100mg/m2,3周1次。中位随访时间67个月。FEC100组的5年无病生存率为66.3%,FEC50组的5年无病生存率为54.8%,差异有统计学意义(P<0.05)。FEC100组的5年总生存率为77.4%,FEC50组的5年总生存率为65.3%,差异有统计学意义(P<0.01)。Ⅲ度与Ⅳ度血液学毒性比较,FEC100组和FEC50组的中性白细胞减少症发生率分别为25.2%和11.1%,发热或感染的发生率分别为3.4%和0,贫血发生率分别为0.8%和0,而FEC100组和FEC50组两组均无Ⅲ、Ⅳ度血小板减少。临床试验结果显示,EPI存在明显的剂量-效应关系,采用FEC100方案者的无复发生存率和总生存率明显高于采用FEC50方案者;FEC100方案与FEC50方案相比,复发相对危险性降低了32%,而死亡相对危险性降低了31%;应用FEC100方案后出现的急性和迟发性毒性反应都是可控制的。最近公布随访10年的结果更进一步证实了上述结果。5.u3000g-csf-t组的联合t组据德国一项Ⅲ期临床研究报道,将1284例腋窝阳性淋巴结≥4个的高危乳腺癌患者随机分两组:(1)ETC单药序贯组:3个周期EPI150mg/m2,3个周期多西紫杉醇225mg/m2,3个周期CTX2500mg/m2,第1,2周,治疗中G-CSF支持;(2)EC联合→T组:4个周期EC(EPI90mg/m2,CTX600mg/m2),4个周期多西紫杉醇175mg/m2,第1,3周。该临床研究的主要目的为比较剂量-密度与剂量-强度化疗。随访28个月的结果显示,密集单药序贯ETC组的无复发生存时间和总生存均优于常规间隙的EC→T组,而ETC组中绝经后或阳性淋巴结≥10个的患者获益更多,无论患者ER受体如何,ETC方案均能使患者的无复发时间延长。不良反应可以控制,预防性应用Epo可降低贫血发生率。6.治疗后随访及疗效分析法国辅助治疗协作组05试验对150例接受FEC辅助化疗的淋巴结阳性、无复发乳腺癌患者进行远期心脏功能评价。其中65例接受FEC50方案,85例接受FEC100方案。评估指标包括化疗结束后发生的心脏不良事件、生命体征、伴发疾病、心电图、同位素评估左室射血分数(LVEF)以及心脏超声指标。不正常指标由心脏病专家和肿瘤学专家进行盲法评估。全组中位随访102个月。在FEC100治疗组中,5例患者放射性同位素法评估LVEF<50%,2例患者发生充血性心力衰竭(CHF);有18例患者发生无症状的左室功能不全(LVD),其中8例可能与治疗相关,这18例患者2年后仍然无症状。而FEC50治疗组有1例患者发生LVD。8年随访显示,对大部分原发性乳腺癌,接受FEC100方案的患者在无病生存率和总生存率方面的获益超过发生心脏毒性的风险。因此,在选择患者应用FEC100方案时,应认真评估患者发生心脏不良事件的风险。二、对药物治疗的影响1.蒽环类与紫杉类的联合是目前最有效的联合方案:在既往未用过蒽环类和紫杉类的复发转移乳腺癌患者中,蒽环类联合紫杉类仍是目前最有效的联合方案之一。Ⅲ期临床研究表明,6个周期的AT(ADM+多西紫杉醇)方案较FAC(5-Fu+ADM+CTX)方案可获得更高的临床客观缓解率和临床获益率。而含EPI的ET联合方案有效率明显优于FEC。ET方案为EPI75mg/m2+多西紫杉醇75mg/m2,FEC方案为5-Fu500mg/m2+EPI75mg/m2+CTX500mg/m2,21d为1个周期。2.患者对蒽环类与紫杉类的单药序贯治疗具有较好的耐受性:在晚期乳腺癌治疗中,单药治疗的不良反应较轻,患者易耐受。据2003年ASCO会议报道,为比较多西紫杉醇与蒽环类联合和序贯治疗效果,将复发转移乳腺癌分为两组:A组:序贯应用ADM和多西紫杉醇,方案为ADM75mg/m2,随后多西紫杉醇100mg/m2,21d为1个周期。B组:ADM联合多西紫杉醇(AT)→单药多西紫杉醇,AT用法为ADM50mg/m2+多西紫杉醇75mg/m2,单药多西紫杉醇为100mg/m2,21d为1个周期。结果显示,序贯给药组和联合组疗效相当,但序贯给药组毒性明显低于联合组。因此,我们对晚期患者不应过分追求联合治疗。3.高剂量EPI序贯CTX治疗转移性乳腺癌,可显著降低中枢神经系统转移的发生率:1992年至1995年间,将116例未用过蒽环类的复发转移乳腺癌分为两组,A组:59例,单用高剂量EPI130mg/m2;B组:57例,高剂量EPI和高剂量CTX(EPI130mg/m2和CTX2500mg/m2)交替使用,比较两组患者治疗后中枢神经系统转移的发生情况。结果显示,A组和B组的中枢神经系统转移发生率分别为34%和11%,发生中枢神经系统转移中位时间分别为20(8~87)个月和7(3~18)个月,中位生存期分别为20(2~92)个月和22(0~110)个月,交替使用高剂量EPI和CTX能显著降低中枢神经系统转移的发生率,但两组患者的总生存差异无统计学意义。中国人对化疗的耐受性与西方人之间的差别一直是学术界有争议的问题。有学者认为,中国人难以承受与西方人同等的剂量,因而随意降低用药剂量;也有学者认为,中国人完全可以承受西方人同等剂量。事实上,全球多中心临床协作研究在分析不同种族化疗效果和不良反应时,并未发现有显著差异的证据,当然理论上不同种族人群对某些药物的代谢可能会有所差别。所以在强调循证医学的时代,我们应该根据具体药物和人群特点,选择合理的用药剂量,以确保最佳的药物疗效和安全性。我们曾分析我院乳腺癌科71例单用TAX治疗的复发转移乳腺癌患者,探讨单药TAX剂量强度与疗效、不良反应的关系。结果显示,