CML的TKI治疗机制及副作用

CML的TKI治疗机制及副作用精选ppt2CML研究和治疗的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009Virchow和Bennet首次描述CML

(“whiteblood”)发现Ph染色体(Nowell/Hungerford)揭示Ph染色体的机制t(9;22)(Rowley)发现C-Abl酪氨酸激酶在Ph染色体易位中的作用发现Bcr-Abl融合蛋白Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的研发ASH对CML治疗推荐：白消安,羟基脲,IFN-,或异基因骨髓移植

伊马替尼被批准用于治疗IFN-α治疗失败的CML患者伊马替尼被批准用于治疗新诊断CML患者1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–203.BaccaraniM,etal.JClinOncol2021;27:6041–51ASH=AmericanSocietyofHematologyBMT=bonemarrowtransplant

ELN=EuropeanLeukemiaNet;IFN=interferon精选ppt2001年伊马替尼（诺华）被批准用于治疗IFN-α治疗失败的CML患者2003年伊马替尼被批准用于治疗新诊断CML患者2012年格尼可上市2014年依尼舒上市3酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗CML精选ppt第一代TKI甲磺酸伊马替尼〔Imatinib〕一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制Bcr-AblKITPDGFR-A/BC29H31N7O•CH4SO3分子量589.7PDGFR=platelet-derivedgrowthfactorreceptor;Ph=Philadelphiachromosome.Drukeretal.NatMed.1996;2:561.精选ppt精选ppt酪氨酸激酶的作用

6精选pptCML异常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物结合示意图7右图显示络氨酸蛋白BCR-ABL对底物上络氨酸进行磷酸化的作用机制：1.ATP为BCR-ABL的酶催化功能提供能量；2.BCR-ABL与ATP结合，将一个磷酸基团从ATP转移到底物的络氨酸残基上；3.ATP的一个磷酸基团被移除后变为ADP；4.转移磷酸基团的同时引发了细胞内的信号传递，而且不依赖于配体与细胞外表受体的结合。精选pptBcr-Abl信号转导途径PPPADPPPPPATP信号通路Bcr-Abl底物效应器SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.ADP=adenosinediphosphate;ATP=adenosinetriphosphate;

P=phosphate.精选pptTKI的作用机制：PPPPATP

TKIBcr-AblSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.TKI阻止BCR-ABL蛋白激酶介导的磷酸基团向络氨酸残基转移，组织底物磷酸化及后续反响。底物效应器精选ppt10BCR-ABL蛋白结构示意图失活构象活化构象精选ppt伊马替尼只能与失活构象BCR-ABL结合BCR-ABL的构象在不断地进行着从失活到活性的变换，而伊马替尼只能结合失活构象的BCR-ABL。伊马替尼一旦与BCR-ABL结合，BCR-ABL就会保持失活构象不变，并可能出现以下情况：阻断ATP与BCR-ABL激酶的结合，BCR-ABL一直保持失活状态两者的结合能防止底物磷酸化从而阻断信号转导通路，抑制CML细胞的生长，促进其凋亡伊马替尼还能诱导P环的结构发生改变，而P环能优化结合时的亲合力；P环还能影响失活构象BCR-ABL的稳定程度11精选ppt121.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.Figure:ReprintedfromCancerCell,Volume2,

ShahNP,etal.,MultipleBCR-ABLkinasedomain

mutationsconferpolyclonalresistancetothetyrosine

kinaseinhibitorimatinib(STI571)inchronicphase

andblastcrisischronicmyeloidleukemia,117–125,

Copyright(2021),withpermissionfromElsevier.伊马替尼与ABL激酶区结合的3D结构图直接削弱伊马替尼的结合1ATP结合位点

（P环）1催化结构域1活化环1精选ppt精选ppt13伊马替尼–CML治疗的革命imatinib1.KantarjianH.etal.Cancer2021;113(7):1933-52;

2.GoldmanJ,etal.NEnglJMed2001;344:1084–6;

3.HehlmannR,etal.Haematologica2021;93:1765–1769;

4.HehlmannR,etal.LeukLymphoma1996;22:161–7;

5.BaccaraniM,etal.Haematologica2021;93:161–9;

6.PavolvskyC,etal.AmJHematol2021;84:287–93;

7.KantarjianHM,etal.Blood2003;101:97–100CMLsurvivalovertimeatMDACC

(N=1736)Evolutionoffirst-line

drugtherapyforCP-CML2-7BusulfanHydroxyureaInterferon-

2021200019901980197019501960ProportionAliveYearsfromreferral1.00.80.60.40.20.0

2 4 6 8 10 12 14 16 Yearimatinib1990-19991980-1989<1980Total276841404215Dead2338531321285%14伊马替尼治疗CML

伊马替尼的注册剂量慢性期400mg/天加速期或急变期600mg/天一些医生对慢性期采用600mg/天的起始剂量或很快地从400mg上升到600mg精选ppt15慢性粒细胞白血病(CML)患者联合化疗用于新诊断为Ph+ALL成人患者单药用于复发性或难治性Ph+ALL成人患者常规疗法失败的与血小板源性生长因子受体(PDGF)基因重新排列有关的骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)成人患者常规疗法失败的侵犯性系统性肥大细胞增多症(ASM)成人患者嗜酸细胞增多症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞性白血病(CEL)成人患者Kit(CD117)阳性且手术不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者手术不可切除的、复发性和/或转移性隆突性皮纤维肉瘤(DFSP)成人患者伊马替尼注册适应症

精选ppt16伊马替尼非血液学不良反响新诊断CML患者中>20%出现不良反响(所有级别)(n=551)1Gleevec®(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.不良反响¾级所有级别皮疹腹泻体液潴留骨骼肌肉疼痛呕吐肌肉抽筋疲乏恶心头痛关节痛腹痛鼻咽炎出血肌痛精选ppt17伊马替尼血液学毒性1.Gleevec®(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.IM治疗严重血液学毒性发生率1不良反响新诊断CML慢性期IM治疗失败加速期髓系急变¾级¾级¾级¾级中性粒细胞减少贫血血小板减少精选ppt18达沙替尼达沙替尼用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者Tasigna(尼洛替尼)（诺华公司生产）用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者二代TKI的选择精选pptMestan.Blood2004;104〔546a〕:Abstract1978Weisberg.CancerCell2005;7〔129〕.尼洛替尼抑制的激酶靶点尼洛替尼（细胞增殖IC50）Bcr-Abl（25nM）>PDGFR（57nM）>Kit（160nM）伊马替尼

（细胞增殖IC50）PDGFR（39nM）>Kit（120nM）>Bcr-Abl（649nM）达沙替尼（细胞增殖IC50）Src（0.1nM）>BCR-ABL（1.8nM）>PDGFR（2.9nM）精选ppt20ELN：治疗建议Baccaranietal.JCO2021疾病类型建议慢性期一线所有患者伊马替尼每日400mg二线不能耐受伊马替尼达沙替尼或尼洛替尼伊马替尼不理想缓解继续相同剂量的伊马替尼；或试验高剂量的伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼伊马替尼失败达沙替尼或尼洛替尼；进展至加速期/急变期的患者及T315I突变的患者进行异基因HSCT三线达沙替尼或尼洛替尼不理想缓解继