Z12第十二章-降血糖药物、骨质疏松治疗药物及利尿药

第十二章降血糖药物、骨质疏松治疗药物及利尿药HypoglycemicDrugs,OsteoporosisDrugsandDiuretics药物化学教研室丛蔚第一节降血糖药物

HypoglycemicDrugs糖尿病糖尿病(DiabetesMellitus,DM)是一种糖、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖(>7.0mmol/L)及尿糖(肾糖阈:8.9mmol/L)。糖尿病早期无明显症状，症状期表现为多尿、多饮、多食、疲乏及消瘦等。后期会导致多种并发症，如失明、心脑血管疾病、肾衰竭等。糖尿病已成为仅次于心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的第三大威胁人类健康的重大疾病。2015年全球糖尿病患者约4.15亿，我国确诊人数超过1.1亿。糖尿病的类型胰岛素依赖型糖尿病(InsulinDependentDiabetesMellitus,IDDM)，也称为I型糖尿病。是由于胰岛β细胞受损，引起胰岛素分泌水平降低(胰岛素绝对不足)，进而引起高血糖、β-酮酸中毒及代谢紊乱等症状。主要用胰岛素及其类似物进行治疗。非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulinDependentDiabetesMellitus,NIDDM)，也称为II型糖尿病。是一种胰岛素耐受性疾病，主要原因是胰岛素抵抗(胰岛素相对不足)。II型糖尿病与遗传、肥胖、饮食等因素有关。主要用口服降糖药加以治疗，以促进胰岛β细胞分泌更多胰岛素或改善靶细胞对胰岛素的敏感性。一、胰岛素及其类似物胰岛素(Insulin)是胰脏β细胞分泌的一种肽类激素，是治疗I型糖尿病的有效药物。人胰岛素的化学结构由51个氨基酸残基组成。分为两条肽链：A链含21个氨基酸残基；B链含30个氨基酸残基。1926年，Abel首次从动物胰脏中提取分离得到胰岛素结晶。1965年9月17日，中国科学家人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素，它是第一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质，稍后美国和联邦德国的科学家也完成了类似的工作。不同动物的胰岛素氨基酸种类稍有差异。动物性胰岛素中与人类最接近的是猪胰岛素(相差1个氨基酸残基)和牛胰岛素(相差3个氨基酸残基)。30212829胰岛素理化性质：白色或类白色的结晶粉末，几乎不溶于水，易溶于酸碱溶液，在溶液中不稳定。等电点为5.35-5.45。药理作用：加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。临床用途：用于胰岛细胞受损的I型糖尿病患者皮下注射，普通胰岛素短效。胰岛素制剂或类似物根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。胰岛素类似物赖脯胰岛素(Lilly,优泌乐)：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素(NovoNordisk,诺和锐)：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成天冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。甘精胰岛素(Sanofi-Aventis,来得时)：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。地特胰岛素(NovoNordisk,诺和平)：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上肉豆蔻酰化(十四碳酰化），该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。二、胰岛素分泌促进剂II型糖尿病患者常伴有继发性β细胞功能缺陷，从而使胰岛素分泌不足。胰岛素分泌促进剂可促进胰岛β细胞分泌更多的胰岛素以降低血糖水平。按化学结构分为磺酰脲类和非磺酰脲类。

磺酰脲类

非磺酰脲类

第一代甲苯磺丁脲

氯磺丙脲第二代格列本脲

格列吡嗪第三代格列美脲

胰岛素分泌促进剂瑞格列奈那格列奈磺酰脲类20世纪40年代，大量应用磺胺类药物磺胺异丙基噻二唑治疗斑疹伤寒时出现了很多不明原因的死亡病例。进一步研究发现是由于磺胺异丙基噻二唑刺激胰腺释放胰岛素，引起患者低血糖所致。1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。磺胺异丙基噻二唑氨苯磺丁脲第一代磺酰脲类氨苯磺丁脲的发现促进人们对磺酰脲类降糖作用的研究。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲和乙酸己脲等。甲苯磺丁脲氯磺丙脲乙酸己脲甲苯磺丁脲磺酰胺基的NH显酸性：可溶于氢氧化钠溶液，可用酸碱滴定法进行含量测定。代谢途径甲苯磺丁脲对位甲基在体内易氧化，生成对羟甲基苯磺丁脲，虽然此代谢产物保留一定的活性，但迅速被进一步氧化成酸失活。第二代磺酰脲类上世纪70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药。如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪等。降糖作用更强、毒副作用更小，口服吸收更快。格列本脲格列齐特(施维雅,达美康)格列吡嗪(Pfizer,瑞易宁)格列本脲化学名:N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺

5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)

carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide代谢途径以格列本脲为代表的第二代药物在苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含N脂环。主要的代谢途径为脂环的氧化，主要是生成反式-4’-羟基格列本脲，代谢产物仍有原药15%生物活性。同时伴随一些顺式-3’-羟基格列本脲。第三代磺酰脲类上世纪80年代出现第三代磺酰脲类口服降糖药。如格列美脲。特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。格列美脲(Sanofi-Aventis,亚莫利)磺酰脲类的构效关系脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基(R1)应具有一定的体积和亲脂性。甲基和乙基取代都没有活性，取代基的碳原子数在3-6时(甲苯磺丁脲)，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。对位引入体积较大的取代基如β-芳酰胺乙基时(格列本脲、格列吡嗪、格列美脲)，活性更强。磺酰脲类的构效关系磺酰脲类的作用机制该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进胰岛素的分泌。磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合后，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致β细胞分泌胰岛素。药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的胰岛素分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的胰岛素分泌并不相同。非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机制，亦可刺激胰岛素的分泌。与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺β细胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈(NovoNordisk,诺和龙)和那格列奈(Novartis,唐力)。瑞格列奈瑞格列奈是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，(S)-(+)-异构体是(R)-(-)-异构体活性的100倍，临床用其(S)-(+)-异构体。被称为“膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的II型糖尿病。那格列奈那格列奈为氨基丙酸的衍生物，该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的II型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的II型糖尿病，可与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。那格列奈不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的II型糖尿病患者。三、胰岛素增敏剂大多数II型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使胰岛素不能发挥其正常生理功能。因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones,TZD)药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。该类药物不刺激胰岛素分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。它能增强人体组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。噻唑烷二酮类的作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体(PPAR)。曲格列酮Troglitazone20世纪80年代初，Takeda公司首先发现噻唑烷二酮类环格列酮对胰岛素抗性的动物具有降血糖活性，但由于不能促进胰岛素分泌，因此在胰岛素不足的动物模型上无效，未能上市。后来DaiichiSankyo公司研究员对其结构进一步修饰得到曲格列酮，于1997年上市，是第一个用于临床的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。不幸的是，2000年因陆续出现肝损害报告而撤市。环格列酮曲格列酮罗格列酮Rosiglitazone1999年，罗格列酮(GSK,文迪雅)上市。罗格列酮的降血糖作用是曲格列酮的100倍，被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。可与二甲双胍联合应用(GSK,文达敏)治疗II型糖尿病。不仅可降低血糖、改善胰岛素抵抗，还能降低三酰甘油(TG)、提高高密度脂蛋白(HDL)的水平。自2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛关注。2007年，FDA要求对其心血管风险加黑框警告；2010年，FDA要求严格限制使用，要求对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。2013年11月25日，FDA发布安全公告，称经过审查后认定，与标准的II型糖尿病药物二甲双胍和磺酰脲类药物相比，含罗格列酮的药物不会增加心脏病发作的风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制。罗格列酮Rosiglitazone吡格列酮Pioglitazone1999年，吡格列酮(Takeda,艾可拓)上市，其降血糖作用与罗格列酮相比无明显差异或略低，降脂方面较好。2009年，FDA和CFDA要求增加造成“充血性心力衰竭”的黑框警告。2014年，因被指控隐瞒旗下糖尿病药物艾可拓相关致癌风险，美国联邦法院陪审团对Takeda和EliLilly分别处以60亿美元和30亿美元罚款。双胍类双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性。它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病患者的首选药。本类药物主要有苯乙双胍(Phenformine)和二甲双胍(Metformin)，前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛使用的是毒性较低的二甲双胍。苯乙双胍二甲双胍(BMS,格华止)双胍类二甲双胍N,N-二甲基双胍盐酸盐N,N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamide强碱性：高于一般脂肪胺的强碱性，pKa12.4。几乎全部以原形由尿排出，肾功能损害者禁用。二甲双胍可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于II型糖尿病的治疗。降糖活性低于苯乙双胍，但副作用小，使用安全，罕有乳酸中毒，也不引起低血糖，约20%的人有轻度胃肠反应。α-葡萄糖苷酶抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-GlucosidaseInhibitors)可竞争性地与α-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。α-葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对I、II型糖尿病均适用。应餐前服用或进餐开始时服用。阿卡波糖Acarbose1977年，阿卡波糖由Bayer公司开发上市(拜唐苹)。阿卡波糖是从放线菌属微生物中分离得到的低聚糖，主要作用于淀粉、葡萄糖水解的最后阶段，可通过降低单糖的吸收速率显著降低餐后的血糖水平。临床应用于I、II型糖尿病患者。主要副作用为胃肠道反应。伏格列波糖Voglibose1994年，伏格列波糖由Takeda公司开发上市(倍欣)。伏格列波糖能降低多聚体物质释放单糖的速度，因而可以降低餐后的葡萄糖水平。伏格列波糖还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及胰岛素维持在一个较低的水平，这表明除了糖尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。米格列醇Miglitol1998年，米格列醇由Bayer公司开发上市(德赛天)。治疗效果与阿卡波糖类似。然而与阿卡波糖不同的是，米格列醇口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血液。它主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运进入中枢神经系统。二肽基肽酶-IV抑制剂二肽基肽酶-IV(dipeptidylpeptidase-IV,DPP-IV)是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸残基组成，在血浆和许多组织(血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞)广泛存在。DPP-IV的天然底物是胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。即DPP-IV可快速水解GLP-1和GIP。二肽基肽酶-IV抑制剂GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。因此，抑制DPP-IV的活性可减少GLP-1和GIP的代谢失活，增加糖尿病患者的GLP-1和GIP水平，升高胰岛素的水平，降低胰高血糖素的水平，从而发挥降血糖的作用。开发的抑制剂对DPP-IV的抑制作用强，但对DPP-VII、DPP-VIII和DPP-IX等相关酶选择性不高。第一阶段第二阶段开发的抑制剂对DPP-IV具有高抑制活性和高选择性。第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。DPP-IV抑制剂的开发的三个阶段西他列汀Sitagliptin

2006年10月，西他列汀获美国FDA批准上市(MSD,捷诺维)，是首个上市的DPP-IV抑制剂，是一个β氨基酸衍生物。2007年3月，西他列汀与二甲双胍复方制剂上市(MSD,捷诺达)。每日1-2次，主要用于II型糖尿病的治疗，疗效显著。但对I型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒无效。维格列汀Vildagliptin

2007年9月，维格列汀获欧盟批准上市(Novartis,佳维乐)。随后上市了与二甲双胍的复方制剂。复方制剂主要用于二甲双胍最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维格列汀与二甲双胍治疗的II型糖尿病患者。其他DPP-IV抑制剂利格列汀2011(Boehringer-Ingelheim&Lilly,欧唐宁)沙格列汀2009(BMS,安立泽)阿格列汀2010(Takeda&Sanofi,尼欣那)曲格列汀2015(一周一次,Takeda)胰高血糖素样肽受体激动剂(Glucagon-likePeptide-1receptoragonists,GLP-1)艾塞那肽(EliLilly,百泌达):1日2次(短效:¥1400or2200/支);1周1次(缓释:$6000/支)利拉鲁肽(NovoNordisk,诺和力):1日1次(¥880/支)利西拉来(Sanofi-Aventis,Lyxumia):1日1次阿必鲁肽(GSK,Tanzeum):1周1次杜拉糖肽(EliLilly,Trulicity):1周1次其他抗糖尿病药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(Sodium-glucoseCo-transporter2Inhibitors,SGLT-2)达格列净(AstraZeneca,安达唐):1日1次(¥120or200/14片)卡格列净/坎格列净(Janssen,Invokana)恩格列净/依帕列净(BoehringerIngelheim&EliLilly,

Jardiance)伊格列净(Astellas)鲁格列净(Taisho)托格列净(Chugai)其他抗糖尿病药物1、α-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用机制是（）

A.增加胰岛素分泌

B.减少胰岛素清除

C.增加胰岛素敏感性

D.抑制α

-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成速度E.抑制α-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速度

2、属于非磺酰脲类口服降糖药A.格列美脲

B.瑞格列奈C.格列本脲

D.甲苯磺丁脲E.格列齐特单选题3、二甲双胍的结构是（）DABCE甲苯磺丁脲B.格列本脲C.两者均是D.两者均不是α

-葡萄糖苷酶抑制剂（）2.第一代磺酰脲类口服降糖药（）3.第二代磺酰脲类口服降糖药（）4.主要代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化（）5.主要代谢方式是脂环上的氧化（）

比较选择题第二节骨质疏松治疗药物

OsteoporosisDrugs骨质疏松骨质疏松(Osteopomsis,OP)是以骨组织含量减少及骨折危险性升高为特征的全身骨量改变的疾病。骨质疏松症原发性继发性特发性I型为绝经后骨质疏松症II型为老年性骨质疏松症骨吸收抑制剂骨形成促进剂治疗一、骨吸收抑制剂骨吸收抑制剂主要是通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨的吸收来减缓骨钙的丢失。但由于骨质疏松症患者通常都会钙吸收不足，若单独应用此类药物则可能造成低钙血症，因而通常都要求与钙及维生素D制剂同时服用。一、骨吸收抑制剂（一）二磷酸盐：阿仑磷酸钠(MSD,福善美)（二）激素类：降钙素（三）雌激素受体调节剂：雷洛昔芬(Lilly,易维特)、依普黄酮二、骨形成促进剂此类药物能刺激成骨细胞的活性，使新生骨组织及时矿化成骨，能降低骨脆性，增加骨密度及骨量。骨形成需要大量的钙、磷等矿物质，故服用此类药物时最好加用钙剂及维生素D制剂。代表药物：激素类：甲状旁腺激素钙剂、维生素D下列药物不属于骨吸收抑制剂的是（）

A.阿仑膦酸钠

B.降钙素

C.胰岛素

D.雷洛昔芬

单选题第三节利尿药

Diuretics利尿药利尿药(Diuretics)是一类能够增加尿液生成率的药物。利尿药通过增加尿液的排泄，从而增加体内电解质(尤其是Na+和Cl-)和水的排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联合使用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位对Na+及其他离子的重吸收而发挥其药理作用。尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对Na+、Cl-等电解质和水的重吸收，促进电解质和水，特别是Na+的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量增加。利尿药Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂呋塞米、依他尼酸Na+-Cl-协转运抑制剂噻嗪类碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺类阻断Na+通道氨苯蝶啶、阿米洛利盐皮质受体阻断剂螺内酯分类作用位点作用机制碳酸酐酶抑制剂近曲小管抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收Na+-Cl-协转运抑制剂远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部抑制Na+-Cl-协转运，使原尿Cl-、Na+重吸收减少Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-协转运阻断肾小管上皮Na+通道药物远曲小管集合管阻断Na+的重吸收和K+的排出盐皮质激素受体阻断剂远曲小管集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合各类利尿药作用位点和作用机制碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶(CarbonicAnhydrase,CA)是一种锌金属酶，它是体内广泛存在的一种酶，大量存在于近曲小管的上皮细胞中，碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。乙酰唑胺化学名:N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺

N-[5-(aminosulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamide磺酰胺NH有弱酸性：pKa7.2，可形成钠盐并与重金属盐形成沉淀。与硝酸汞试剂生成白色沉淀；与硫酸铜试液生成蓝绿色沉淀。与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯特殊香味生成。乙酰唑胺是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制剂。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍。乙酰唑胺为非典型磺胺类似物，与对氨基苯甲酸结构无相似之处，因此没有抗菌活性。长时间使用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。乙酰唑胺的利尿作用有限，目前主要用于治疗青光眼。乙酰唑胺醋甲唑胺和双氯非那胺醋甲唑胺是将乙酰唑胺中的活性氢用甲基取代，降低极性，容易进入眼内抑制碳酸酐酶，降低眼内压。双氯非那胺的作用较乙酰唑胺缓慢、持久。由于分子中含有两个磺酰胺基，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑制Na+、K+的再吸收外，还能增加Cl-的排出。在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。醋甲唑胺双氯非那胺Na+-Cl-协转运抑制剂本类药物分子中多含噻嗪母核，因此又被称为噻嗪类利尿药。主要作用于髓袢升支皮质部和远曲小管前段，通过抑制Na+-Cl-协转运系统，从而使原尿Na+、Cl-重吸收减少而发挥利尿作用。噻嗪类为中效利尿药，也是最常用的利尿药物和一线抗高血压药物。该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。氢氯噻嗪化学名:6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物

6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide氢氯噻嗪的理化性质酸性：pKa=7.0,9.2。易溶于碱水溶液，如NaOH、氨水或有机碱(正丁胺)。在磺酰胺基的强吸电子作用下，2位的氢原子酸性最强，7位磺酰胺NH也呈现酸性，但较2位弱。这些酸性质子能够形成水溶性盐。干燥固体稳定，但由于磺酰基的吸电子效应，碱性水溶液中易发生水解，生成5-氯-2,4-二磺酰胺基苯胺。氢氯噻嗪的合成路线氢氯噻嗪的临床应用氢氯噻嗪为利尿降压药，用于治疗多种类型的水肿，同时也用于高血压的治疗。常与血管紧张素II受体拮抗剂制成复方制剂：氯沙坦氢氯噻嗪(MSD,海捷亚)缬沙坦氢氯噻嗪(Novartis,复代文)厄贝沙坦氢氯噻嗪(Sanofi-Avents,安博诺)奥美沙坦酯氢氯噻嗪(DaiichiSankyo,复傲坦)替米沙坦氢氯噻嗪(Boehringer-Ingelheim,美嘉素)

还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用KCl来补充钾；或联合保钾利尿药(氨苯蝶啶)阻止低血钾的发生。噻嗪类利尿药与其他药物相互作用噻嗪类利尿药与其他药物的相互作用可归因于对体液和电解质平衡的影响。利尿药导致低血钾症可增加洋地黄苷的毒性、增强竞争性神经肌肉阻滞剂(阿曲库铵)的活性。利尿药与其他抗高血压药物作用，特别是首次使用α受体阻滞剂或ACEI时有发生低血压的风险。

噻嗪类利尿药的构效关系非苯并噻嗪类利尿药美托拉宗吲达帕胺(施维雅,纳催离)培哚普利吲达帕胺(施维雅,百普乐)Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂此类药物作用于肾髓袢升支粗段，在Na+-K+-ATP酶的作用下，抑制Na+-K+-2Cl-协转运，干扰肾的稀释功能和浓缩功能，作用强而快，所以又被称为高效能利尿药。此类药物能增加肾血流量，对电解质平衡有较大影响，主要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性肾衰竭在早期的无尿症或急性肺水肿。本类药物按化学结构可分为:含磺酰胺基结构的利尿药和苯氧乙酸类利尿药。含磺酰胺基结构的利尿药—呋塞米呋塞米属磺酰胺类利尿药。磺酰胺类利尿药是在磺胺类药物的研究过程中发现的。化学名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸。又名速尿。2-[(2-furanylmethyl)amino]-5-(aminosulfonyl)-4-chloro-benzoicacid呋塞米的合成路线呋塞米的临床应用呋塞米结构中含有一个游离的羧基，亲水性强，利尿作用起效快，是一种强效利尿药。临床上用于严重水肿(心脏性、肝硬化性、肾性)、急性肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道结石的排出。本品还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压效能与氢氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压患者，较少产生低血钾，但是老年患者服用后可产生体位性低血压。苯氧乙酸类利尿药—依他尼酸又名利尿酸。化学名：[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸[2,3-dichloro-4-(2-methylenebutyryl)

phenoxy]aceticacid。依他尼酸的合成路线依他尼酸的临床应用本品为强效利尿药，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及对其他利尿药无效的严重水肿。毒副作用：用量过大或长期服用可引起低血钾；大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳聋，应注意。阻断肾小管上皮Na+通道药物此类药物作用于远曲小管及集合管，阻断管腔侧的Na+通道而起到利尿作用；末端远曲小管液中的Na+能够通过Na+通道进入细胞内重吸收。阻断Na+通道，Na+的重吸收减少，远曲小管和集合管驱动K+分泌的负电位降低，K+的分泌减少，重吸收增加，因此本类药物有保钾排钠作用。氨苯蝶啶阿米洛利氨苯蝶啶化学名：2,4,7-三氨基-