高级医学统计学：研究设计-1 第一次2

实验设计I:概述

ExperimentalDesign

2实验设计简介1935年,Fisher系统介绍研究设计，首次提出研究设计的基本原则。TheDesignofExperiments.RAFisher(1890~1962)R.A.Fisher(1925)系统介绍近代统计学方法TheStatisticalMethodsforResearchWorkers

3研究分类实验研究(experiment)临床试验(clinicaltrial)现场调查(survey)专业上的考虑统计学上的考虑

4实验设计内容提要：概述实验设计的基本原则平行组设计配对设计区组设计交叉设计析因设计设计

51概述1.1研究设计的作用1.2研究设计的形式1.3研究因素与混杂因素1.4研究指标

61.1研究设计的作用

合理安排试验因素，提高研究质量。如规定实验组的条件，配置适当的对照组，选择研究方法等。控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。如对混杂因素的处理，对不同来源变异的分析，维护必要的均衡性等。通过较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。如采用定量指标，选择线性或非线性回归分析，为使用高效率设计创造条件等。

71.2研究设计的形式前瞻性与回顾性试验研究与调查研究前瞻性试验研究前瞻性调查研究回顾性试验研究回顾性调查研究

8例:Doll和Hill

关于吸烟与肺癌关系的研究

(1948~1952年)回顾性病例-对照研究(case-controlstudy)

组别合计不吸烟吸烟

ORP男 病例 649264714.0430.000

对照 649 27622女 病例6019412.4660.026

对照603228

9例:Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究前瞻性研究(cohortstudy)(1951~1976年)4次阶段小结：1954,1956,1964,1976

共随访59600位医生，得到40701位的满意答复。吸烟者肺癌死亡率0.9‰，不吸烟者肺癌死亡率0.07‰，

RR＝12.86。

101.3研究因素与混杂因素研究因素：主要研究指标，与研究结果(效应)相联系。混杂因素：干扰研究结果的指标。

11研究设计的三个要素处理(treatment)：因素-水平对象(subject)效应(effect)观察某药物的降压效果,采用阳性对照处理:服用试验药、对照药(一个处理因素,两个水平)对象:新诊断的、原发性、轻中度高血压效应:收缩压、舒张压的下降值

12研究设计的三个要素处理(treatment)：对象(subject)效应(effect)观察板蓝根是否有预防感冒的效果，

以糖水作为对照处理因素？水平？对象？效应？

131.3研究因素与混杂因素研究因素：处理，主要研究指标，与研究结果(效应)相联系。混杂因素：干扰研究结果的指标。

14例：电针引产研究因素：产妇状况。产妇状况成功失败合计成功率初产42817660470.9%经产1283916776.6%P=0.145

15例：电针引产混杂因素：胎膜状况。

胎膜状况成功失败合计成功率已破3188039879.9未破23813537363.8P=0.000

16例：电针引产混杂因素在两组的分布产妇状况胎膜已破率已破未破初产33127354.80%经产6710040.12%P<0.001

17例：电针引产混杂因素不同状态时，研究因素的分析。

胎膜状况产妇状况例数成功成功率P已破初产33125877.9%0.030经产676090.0%未破初产23717062.3%0.332经产1006868.0%

18常见的混杂因素年龄、性别病程、病情疾病史、家族史、伴发疾病职业、工种年龄、性别、种系、体重、窝别

19对混杂因素的处理：采用良好的设计：排除，平衡；限定：

将混杂因素作为一个实验条件加以控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各组处于同一水平上。平衡

如患者的病情严重程度常常是影响药物疗效判定的一个混杂因素，若试验组与对照组患者的病情严重程度分布是均衡的，则两者在病情严重程度这个因素上就是可比的。转为实验因素

有时将明显的混杂因素就作为一个实验因素来对待。

20对混杂因素的处理：改为修饰因素(协变量,设计时考虑)：在资料分析阶段用统计学手段控制：

在实验中无法控制的混杂因素，可先记录下来，在资料分析时采用统计学手段来调整。标准化法分层分析协方差分析多元回归分析等。

211.4研究指标客观指标与主观指标

尽可能采用客观指标定量指标与定性指标

尽可能采用定量指标指标的连续性与非连续性

定量指标尽可能不分段指标的准确性与精确性

22

23例：小儿成长过程之免疫水平变化组序：123456年龄段：0～3月～6月～1岁～3岁～7岁～14岁缺点：6个均数，未能形成免疫水平动态变化的完整概念；各组确切年龄分布不规范；免疫水平的变化趋势不是简单的线性趋势，如IgG先降后升；分段不恰当可能看不到这种趋势。总例数60名，而只得到了6个均数，设计效率低。

241.5研究对象选择最能反映研究结果的对象

猕猴、黑猩猩(灵长目)、兔、大鼠、小鼠 狗、猪、猫、果蝇、斑马鱼……研究对象需要同质（排除或控制混杂因素）动物：性别、种属、体重…患者：严格定义纳入标准和排除标准细胞：…小结研究设计的作用

合理安排试验因素，控制误差，正确估计样本量研究设计的形式

尽可能用前瞻性设计研究因素与混杂因素

控制混杂因素研究指标

准确性、精确性研究对象

同质性

25

262研究设计的基本原则对照(control)随机(randomization)重复(replication)对照的作用对照的形式对照组设置的要求随机化的作用随机的含义分层随机、分段随机重复的作用重复的次数

271.对照组的选择:对照(control)的作用处理组对照组处理因素+非处理因素

(无)非处理因素处理效应+非处理效应

(无)非处理效应比较结果处理因素

处理效应

对照组的作用：衬托处理因素的作用。

28设置对照的基本要求均衡性对等除处理因素外，对照组具备与实验组对等的非处理因素。同步对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。专设任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照。

291.对照组的选择

302.2基本原则之二：随机(random)客观性抽样随机每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来；分组随机每个实验对象分配到某一处理组的机会相同；实验顺序随机每个实验对象接受处理先后的机会相同。随机化的意义：目的所有受试者机会均等；受试者的分组不具有可预测性。

32随机与随意随机：random机会均等，客观性随意：aswill随主观意愿，主观性随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。

33简单随机随机分组随机排列分层随机随机的方法简单随机分组示意(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

0.574180.782940.428340.329550.138020.741550.278190.482950.835160.85339B B A A A B A A

B B(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

A组B组574783428330138742278483835853

35随机排列示意(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10)

136 643 557 604 384 708 218 061 555 871排列(8) (1) (7) (5) (9) (3) (4) (2) (6) (10)

36为什么随机这么重要随机化是统计分析的基础；是避免偏性的重要技术方法之一；随机化可以使各对比组间在大量不可控制的非研究因素(已知的和未知的)分布方面尽量保持均衡一致；随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程。

372.3基本原则之三：重复(repeated)可靠性整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；用多个实验单位进行重复(样本含量)。避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。

38影响样本含量的因素数据的种类个体的变异组间的差别指标间的相关程度设计方法各组例数的分配I型错误和II型错误研究的质量

39例：两均数比较时的样本含量估计(两组相等)

：I类误差，常取0.05

：II类误差，常取0.20，0.101-：把握度：标准差，个体变异：两总体均数之差

40例：两均数比较时的样本含量估计(两组相等)

(以大样本u检验为例)界值Ｃ

1-u拒绝H0不拒绝H00H0条件下均数的抽样分布H1条件下均数的抽样分布

41例：两均数比较时的样本含量估计(两组相等)

(以大样本u检验为例)

42例：两均数比较时的样本含量估计(两组不等)研究设计两组不等两组相等

43例：降血脂=20mg/L；=30mg/L；=0.051-=90%时

Q1:Q2

N

1:1964:61003:71142:81501:92701:19500N＝96时

Q1:Q2

1-

(%)1:190.04:689.23:785.12:874.01:951.41:1930.6

44例：n1

固定，n2

增加时，Power的变化趋势n1=20Q1:Q2

Power

Q1:Q2

Power

1:10.5589 1:60.78821:20.68241:70.79601:30.7330 1:80.80261:40.7601 1:90.80741:50.7769 1:100.8113=20mg/L；=30mg/L；=0.05

45图n1固定，n2增加时，Power的变化趋势

(r=n2:n1)powerr12345678910.5.6.7.8.9

46试验组和对照组样本含量不等两组的比例不超过

1:4~4:1

47例：两个率比较时样本含量的估计

48两个率比较的样本含量估计=0.05,=0.20,power=80%p0=0.2p1=0.8,N=n1+n2=32p1=0.7,N=n1+n2=46p1=0.6,N=n1+n2=70p1=0.5,N=n1+n2=116p1=0.4,N=n1+n2=238p1=0.3,N=n1+n2=824p1=0.25,N=n1+n2=3008

49两个率比较的样本含量估计=0.05,=0.20,power=80%p1-p0=0.2p1=0.5,p0=0.3,N=n1+n2=268p1=0.4,p0=0.2,

N=n1+n2=238p1=0.3,p0=0.1,

N=n1+n2=92p1=0.25,p0=0.05,

N=n1+n2=75

50例：相关与回归分析时的样本含量估计

51例：相关与回归分析时的样本含量估计

＝0.05；＝0.10

相关系数n 0.1 1047 0.2 259 0.3 113 0.4 62 0.5 38 0.6 25 0.7 17 0.8 12 0.9 8 0.95 7Correlations,r.1.2.3.4.5.6.7.8.9.95SampleSize,n0020040060080010001200小结：实验设计的基本原则对照：均衡性对等、同步、专设随机：客观性抽样随机、分组随机、实验顺序随机重复：可靠性整个实验的重复、测量的重复、个体重复(样本量)

52

53实例1中华妇产科杂志，1985；20(1)：49～50。本例，两组除处理因素(放置节育环)不同，受试对象的基本条件也不同，试验组较好，而对照组差，缺乏可比性。

规定实验组适应症为：破膜和总产程都不超过24小时，无感染(无阳性体征，血常规正常)以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者。另将筛选剩下的827例作为对照组，不放置宫内节育器。《剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察》将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组，在剖腹产的同时放置宫内节育器。比较两组被观察对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等情况。

54实例2《乳腺癌发病危险因素的研究》研究采用病例－对照方法调查607对病例与对照，配对的条件是年龄相仿，上下不超过5岁。原文在未作假设检验的情况下，认为“两组年龄相仿”。

2=17.25，P=0.004中华流行病学杂志，1981;2(4):253年龄病例组人数对照组人数20~3630~728440~19324450~22819960~1016770~107

55实例3

对治疗炎症的某注射液作临床试验，以另一注射液为对照。适应症为生殖道感染疾病或口腔感染疾病。研究者设计了3个组：

试验组：30例生殖道感染，30例口腔感染对照组：30例生殖道感染，30例口腔感染

开放组：外科感染疾病28例，滴虫性阴道炎15例。

开放组为了增多试验组病例。研究者将试验组和开放组合并，并与对照组作比较。

56讨论1欲观察丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床疗效，以某西药作为对照组。将64例符合入组和排除标准的病例按诊疗次序交替分组，即单号为中药组，双号为西药组。请讨论。

《丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床研究》(河南中医2004年第24卷第8期第62页)

57分组是否随机的？根据病人入组的顺序进行交叉分组按患者入组的日期/星期按患者的出生日期按患者入组的姓名(拼音字母)按照医院/主治医生分组……

58分组是否随机的？按照0.5的概率将受试者分入试验组和对照组按照2/3的概率将受试者分入试验组

按照1/3的概率将受试者分入对照组

59讨论2通过回顾分析某院1990年1月至1998年3月期间28例单宫颈双子宫畸形早孕人工流产的结果，发现人流术前先给予米索前列醇素制剂可使流产更容易、安全，减少病人痛苦且可避免并发症的发生。两组的分组方法为：所有病例按就诊先后顺序分组，1995年10月以后为