卵巢高反应人群的标准化管理课件

卵巢高反响人群的标准化管理

——循证探索

靳镭，徐蓓华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心提纲卵巢高反响与OHSS风险卵巢高反响人群促排策略卵巢高反响人群扳机策略卵巢高反响人群OHSS预防策略卵巢高反响卵巢高反响是指卵巢对Gn刺激异常敏感，发生多卵泡发育。目前缺乏统一的诊断标准文献多定义为获卵数>15或E2峰值>3000pg/ml。多囊卵巢综合症年轻低体重或低BMI免疫高敏既往卵巢高反响史既往OHSS史卵巢高反响人群HumanReproductionUpdate,2021,20:124–140卵巢高反响增加OHSS风险及周期取消HumanReproductionUpdate,2021,20:370–385AMH，AFC----预测卵巢高反响的有效指标HumReprodUpdate17:46,2021AFCv/sAMHtopredicthyper-response(ROC)AFCAMHHumReprod2021;26:3123–3129不同指标预测卵巢高反响的切点值AMH〔>35pmol/l即5ng/ml)较AFC〔>19〕具有更高的灵敏度和特异度。卵巢高反响与OHSS发生卵泡数：至少存在13个≥11mm卵泡时，中度OHSS风险增加至少存在25个≥11mm卵泡时，重度OHSS风险增加E2水平：扳机日血清雌激素水平超过4,000pg/ml重度OHSS风险增加Papanikolauetal(2006),Shapiroetal(2005)卵泡数及扳机后血清hCG水平

对重度OHSS的预测Shapiroetal(2005)提纲卵巢高反响与OHSS卵巢高反响人群促排策略卵巢高反响人群扳机模式卵巢高反响人群OHSS预防策略高反响人群的促排卵治疗诱发排卵：模仿正常的生理周期，诱发单卵泡发育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS发生。诱发排卵方案口服药物：LEvsCCGn:低增方案vs递减方案克罗米芬——“PCOS无排卵〞患者

一线用药D3～5天给药,50mg/d共5天不敏感者每周期递增50mg/d,最高剂量为250mg/d“CC抵抗〞:连续3个周期失败(约20%～25%)。CC排卵率：70%-92%CC妊娠率：30%～40%多胎妊娠率〔几乎均为双胞胎〕：5%cc是顺式〔En〕、反式异构体〔Zn〕的消旋混合物，两者比例为38%和62%竞争性占据下丘脑和垂体ER阻止内源性雌激素的负反响刺激内源性GnRH释放促进脑垂体分泌FSH及LH诱发排卵作用机制来曲唑:第三代芳香化酶抑制剂作用机制：中枢：非甾体芳香化酶抑制剂－雌激素下降－解除雌激素对下丘脑和垂体的抑制外周：卵巢局部雄激素增加，增加FSH受体表达，对FSH敏感性增加，IGF-1等自分泌和旁分泌因子表达增加D3～5天给药,2.5～5mg/d，共5天无直接雌激素和抗雌激素作用，防止CC促排卵中常见的对子宫内膜的不良效应，半衰期短〔45h〕来曲唑vs克罗米芬在PCOS患者应用的疗效比较

随机双盲多中心研究750例PCOS患者给予最多5个周期LE或CC促排治疗LE累积排卵率〔61.7%〕高于CC组〔48.3%〕活产率〔27.5%〕高于CC组〔19.1%〕两组间多胎妊娠率无差异〔3.4%vs7.4%〕来曲唑作为一线促排卵治疗的效果至少与克罗米芬相当，甚至更优。NEnglJMed.2021,10;371:119-29诱发排卵方案口服药物：LEvsCCGn促排:低增方案vs递减方案低剂量缓慢递增方案低剂量缓慢递增方案递减方案递减方案减少减少>递增方案vs递减方案(RCT)Lowdosestep-upStepdownPvalueNo.ofpatients8572Durationoftreatment(days)15.2±79.7±3.1<0.001Totaldoseofrec-FSH(IU)951±586967±458NSMono-folliculargrowth68.2%32%<0.0001Ovulationrate70.3%61.7%0.02Pregnancies/cycle18.7%15.8%NSOHSS2.25%11%<0.001HumReprod18:1626,2003高反响人群促排卵治疗诱发排卵：模仿正常的生理周期，诱发单卵泡发育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS发生。高反响者IVF方案的选择降调方案的选择：GnRH冲动剂vs拮抗剂扳机方案的选择：hCGvsGnRHaGnRHagonist长方案30年历史，经典方案，广泛使用GnRHa的应用防止过早LH峰，降低取消率，使卵泡发育同步，增加获卵率。同时也增加了Gn用药及OHSS的风险自1980年GnRHa应用以来，重度OHSS的风险增加了6倍GnRH拮抗剂VsGnRH冲动剂〔作用机理〕

竞争性结合受体flare-up效应受体降调GnRH冲动剂GnRH拮抗剂冲动剂长方案拮抗剂方案GnRH拮抗剂VsGnRH冲动剂〔卵泡发育〕GnRH拮抗剂方案的优势有效预防LH峰，作用快速可逆没有激发效应，无需提前抑制垂体，疗程简化，更接近生理过程防止因垂体降调、卵巢过度抑制所致的卵巢低反响、慢反响治疗周期短，用药少募集卵泡少，E2水平低降低OHSS发生可选择GnRH冲动剂扳机WorldwidesurveyResultsof

179,300

IVFtreatmentcycles

(262centersfrom68countries)forPCOSpatientsGnRH拮抗剂的妊娠结局〔Meta分析〕CochraneDatabaseSystRev〔2021〕：共纳入45RCTs，7511例患者5:CD001750.与长方案相比，拮抗剂显著降低OHSS发生率；其活产率、继续PR有降低的趋势(无显著差异〕,流产率两者相似。Al-Inanyetal,CochraneDatabaseSystRev11;(5):CD001750,2021GnRH拮抗剂在高反响人群的应用Meta分析〔拮抗剂vs长方案〕：HumanReproductionUpdate,2021,17(4):435与长方案相比，临床妊娠率无差异，但拮抗剂方案显著减少重度OHSS发生。提纲卵巢高反响与OHSS卵巢高反响人群促排策略卵巢高反响人群扳机策略卵巢高反响人群OHSS预防策略hCG触发排卵hCG糖基化幅度大于LHhCG具有比LH更长半衰期hCG具有更高的效能〔6倍于LH)

hCG被用于代替LH峰trigger

hCG模式图hCG触发排卵60年历史半衰期长，持续的促黄体效应以及黄体期高水平E2和P，增加OHSS的风险GnRH拮抗剂方案可选择GnRH冲动剂扳机选择冲动剂扳机的理论根底作用时间短，24-48h作用消失与GnRH竞争结合受体，受浓度和亲和力的影响GnRHa扳机的原理：-通过“flare-up〞效应诱发内源性LH峰，促使卵母细胞成熟-同时释放FSH峰，更接近生理LH的半衰期少于hCG,对黄体的刺激作用较hCG弱，可能减少OHSS的发生。

扳机后LH与hCG去除比较Fauseretal,2002使用GnRHa扳机预防PCOS患者OHSSGnRHagonistsvshCG扳机临床结局Griesingeretal,HumanReprodUpdate12:159,2006GnRHa：临床妊娠率降低，孕早期丧失增加GnRHagonistsvshCG扳机临床结局荟萃分析Youssefetal,CochraneDatabaseSystJan19;(11):CD008046,2021

11

RCTs(n=1055)GnRHagonistversusHCGtrigger

：

OHSS发生率：0-2.6%vs3%OR=0.10(95%CI=0.01to0.82)*

活产率:12%vs30%OR=0.44(95%CI=0.29to0.68)*

继续妊娠率:22%vs30%OR=0.45(95%CI=0.31to0.65)*

获卵数,MII率,受精率和胚胎质量评分无显著性差异(Griesinger2006)两项研究GnRH冲动剂组MII卵母细胞率显著增加(GnRH冲动剂诱发FSH峰?)(Humaidan2005;2021)冷冻复苏周期胚胎着床率，妊娠率和活产率无明显差异(Griesinger2007)供卵者通过GnRHa或hCGtrigger可获得相同的妊娠率和着床率

(Melo2021;Sismanoglu2021;Galindo2021;Bordi2021;Erb2021;Hernandez2021;Acevedo2006)

GnRHatrigger妊娠结局差的可能原因

卵子质量差?Notlikely!

14hGnRHastimulatedLHsurge

NaturalLHsurge

4h

20h

14h

20h

024h48hItskovitz1991;Hoff1983;Westergarard2007可能原因

黄体功能缺陷?

黄体功能缺陷?GnRH诱发的LH峰持续时间短，24~36h，幅度更低，无平台期LH总量减少与自然LH峰比，血LH水平减少75%，分别为1.5IU/lvs6IU/lE2，P水平低GnRH-a扳机雌激素水平下降50%，卵泡液孕酮水平低25%黄体期短赠卵研究说明，GnRH-a扳机5.2天天vs.自然周期14天

GnRHa扳机妊娠结局差的可能原因GnRHa诱发的LH峰所引起的促黄体信号缺乏，导致黄体功能缺陷GnRH冲动剂诱发排卵周期如何支持黄体增加E2/孕酮给药的剂量和持续时间，直至早孕期GnRHatrigger+改进LPS方案：GnRHa后35小时给予hCG1500IU支持黄体‘‘dualtrigger’’方案

——限于低OHSS风险患者GnRH冲动剂诱发排卵周期通过增加E2/孕酮给药的剂量支持黄体:2RCTHumaidanetal.HR2021;24:2389纳入对象为高反响患者GnRHa扳机结合低剂量hCG支持黄体:

多中心研究275例高反响患者，拮抗剂方案GnRHatrigger+改进LPS方案：GnRHa后35小时给予hCG1500IU支持黄体hCG日E2水平:12000pmol/l获卵数：17.8±8.4临床妊娠率:41.8%仅2例发生OHSS(0.72%)

Stamatinaetal.HR2021;28:2529-2536“dualtrigger’’在高反响患者中的应用利用GnRHatrigger减少OHSS风险利用低剂量hCGtrigger进行黄体功能的补救。需警惕OHSS的发生仅限于低OHSS风险患者〔卵泡数<20,E2<4000pg/ml)“dualtrigger’’在卵巢高反响人群中的应用1纳入人群：高OHSS风险(>20个卵泡，E2>2500pg/ml,继往OHSS病史〕拮抗剂方案+新鲜周期囊胚移植Dual-trigger组(182例):4mgleuprolide+低剂量hCG(<33IU/kg)GnRHatrigger组(91例)：4mgleuprolidetrigger+常规黄体支持GnRHatrigger+ELS组(24例):4mgleuprolidetrigger+改进黄体支持〔补充E2，P；维持E2水平>200pg/ml,P>15ng/ml〕FertilSteril2021;95:2715-17“dualtrigger’’在卵巢高反响人群中的应用双重trigger组妊娠结局优于其他组，仅1例发生晚发OHSS〔妊娠后〕“dualtrigger’’在卵巢高反响人群中的应用2患者(102例):高OHSS风险(>13个11mm以上卵泡，E2<4000pg/ml,继往OHSS病史〕拮抗剂方案：D3给予rFSH112-225IU，当最大卵泡>14mm时给予Ganirelix0.25mg直至hCG日。双trigger组：1mgleuprolide+1000IUrhCGtrigger〔34例〕GnRHatrigger组：1mgleuprolidetrigger〔68例〕

FertilSteril2021;97:1316-20“dualtrigger’’在卵巢高反响人群中的应用双重trigger组胚胎着床率，临床妊娠率和活产率明显增加。双重trigger组仅1例轻度OHSS发生，GnRHatrigger组0例发生OHSS.FertilSteril2021;97:1316-20高反响者agonist扳机后全胚冷冻

——减少OHSS的有效途径Griesingeretal(2021)减少早发及晚发OHSS发生的风险，同时防止冲动剂扳机可能导致的黄体功能缺乏高反响者冲动剂扳机OHSS发生虽然高反响者采用拮抗剂方案+GnRH冲动剂扳机+全胚冷冻可减少OHSS发生，但仍有重度OHSS发生的病例报道。需警惕：该方案并不能完全消除OHSS发生。Lingetal.(2021),Fatemietal.(2021)提纲卵巢高反响与OHSS卵巢高反响人群促排策略卵巢高反响人群扳机策略卵巢高反响人群OHSS预防策略卵巢高反响人群OHSS预防策略

减少多卵泡发育：选择低剂量促排，推迟启动时间周期取消，全胚冷冻减少hCG剂量Coasting

二甲双胍白蛋白,羟乙基淀粉卵泡抽吸,IVM芳香化酶抑制剂GnRH拮抗剂应用

卡麦角林减少FSH启动剂量HumanReproductionUpdate,2021,20:124–140推迟启动时间

〔同济医院资料〕纳入标准：本院期间GnRH-a长方案降调,达降调标准：双侧卵泡直径≤5mm，血清LH＜3IU/L，E2≤30ng/ml研究组：给予HMG75IUqod预处理，推迟启动时间至平均窦卵泡直径>6mm或者连续使用一周〔4支〕后rFSH启动〔672周期〕对照组：降调后直接予以rFSH促排〔672周期,两组之间按照年龄,卵巢储藏,卵泡大小进行1:1匹配〕IVF相关参数比较mean.difsd.difmedian.difPHCG日E2-508.944767.54-387＜0.01Gn时间-0.562.73-1＜0.01Gn总量-339.481011.78-225＜0.01＞14mm卵数、HCG日＞16mm卵数、获卵数、MII、2PN、受精率、可用胚胎数、着床率差异均无统计学意义。推迟组Gn使用时间短，Gn使用总量低，HCG日E2值较非HMG预刺激组低〔P＜0.01〕注：mean.dif为预处理组-对照组差值的平均值IVF临床结局比较〔同济医院资料〕推迟启动组对照组POHSS发生率11.76%19.94%＜0.05周期取消率18.9%26.19%＜0.05采卵周期临床妊娠率41.82%34.38%＜0.05移植周期临床妊娠率51.56%46.57%＜0.05减少hCG剂量与10000IU相比，5000IUhCG能有效诱发排卵,不影响妊娠结局

FertilSteril2004;82:841–6更低hCG有效剂量的报道：21例高OHSS风险患者；HCG2500IU，无中重度OHSS发生，13例妊娠(61.9%)，3例双胞胎RBMOnline2007;14:6822000IUhCG获卵率低FertilSteril1987,48,958–96rhCGVSuhCG:妊娠率和OHSS率相当，500mgrhCG重度OHSS发生率高于250mg组〔3.4%vs1.1%〕

CochraneDatabaseSystRev2005;(2):CD003719Coasting1993年由Sher提出：当有30％卵泡直径超过15mm，血E2＞6000pg/ml,总卵泡数＞30个时，终止Gn使用，而继用GnRH-a，当E2＜3000pg/ml时注射HCG。Sher报道51例病人Coasting时间＞6天无一例OHSS发生。Coasting>3天，E2<1,000pg/ml，预示不良妊娠结局HumReprod2005;20(11):3167-72.Cochranereview〔2021〕：16studies(4metthecriteria)结论：没有足够证据证实coasting能有效预防OHSS:OR=0.53(95%CI=0.23to1.23)

但coasting组获卵数明显低于对照组：OR=-3.92(95%CI-4.47to-3.37)

CochraneDatabaseSystRev.202115:CD002811二甲双胍在IVF中的应用HumReprod21:1387,2006MetformindoesnotimproveIVFpregnancy(OR=1.29;95%CI=0.84–1.98)orlivebirth(OR=2.02,95%CI=0.98–4.14)rates,butreducestheriskofOHSS(OR=0.21;95%CI=0.11–0.41,P<0.00001).EightRCTswereincluded强的松在预防OHSS中的应用复发性流产，内异症降低VEGF表达，抑制血管舒张，阻止血管通透性的增加，减轻渗出预防OHSSfertilsteril78:529-33;2002白蛋白：一种血浆结合蛋白，增加血浆胶体渗透压。与OHSS发生相关的血管活性物质相结合，加快有害物质的去除。价格贵，传染血液传播性疾病的风险。羟乙基淀粉：第３代血浆代用品，有效维持胶体渗透压，改善循环和器官灌注。非生物制剂，能防止血液制品的潜在风险如病毒感染等问题，费用低廉，来源方便——可作为白蛋白的替代预防OHSS静脉用药预防OHSS白蛋白，羟乙基淀粉HES预防OHSS的有效性评估NineRCTs1660(albuminvsplacebo)487(HESvsplacebo)TherewasborderlineevidenceofbenefitwithalbumininOHSSprevention.TherewasgoodevidencetosupporttheuseofHESinthepreventionofOHSSinhighriskpatients.CochraneDatabaseSystRev.2021；16;(2):CD001302.同济医院资料纳入标准：卵巢高反响，卵泡数≥20个治疗组：478例强的松〔促排Gn5日后用〕,羟乙基淀粉(采卵后用〕新鲜周期移植〔231例〕:获卵20~25全胚冷冻〔247例〕：获卵>25对照组：412例新鲜移植〔92例〕全胚冷冻〔320例〕

项目用药组对照组P值例数478412移植周期数23192全胚冷冻率51.7%77.7%<0.01年龄28.6±2.9928.7±3.07N.SAFC19.1±4.3718.9±4.87N.S获卵数25.2±4.2324.55±3.77N.SMII数22.0±4.2421.8±3.62N.SGn时间10.54±1.5610.67±1.16N.SGn总量24.5±5.5625.0±7.15N.ShCG日E2水平(pg/ml) 7835±23677507±25