brinkada综合征的临床特征

brinkada综合征的临床特征

bruguan综合征是一种遗传起源于心脏的离子通道疾病，其临床特征如下：1。2.右胸诱导综合征（v1.v3）的st段呈倾斜段（coed型）或马鞍段（sadlebay型），伴有右束支阻塞。3.致命室性早速性心律失常[室性早速性心律失常（所谓室速）或室室振动（简称室震）]。多数发生于青年男性,常有晕厥或猝死家族史,目前唯一被证明能有效预防Brugada综合征发生猝死的措施是埋藏式心脏转复除颤器(ICD)。1严重急性事件在国外死亡检测早在1917年菲律宾的医学杂志已有类似病例报道,称之为Bangungut(睡眠猝死时尖叫)。在泰国东北部称之为LaiTai(睡眠之死),认为这些男青年是在睡觉时被寡妇鬼带走的,因此,许多男青年睡觉时男扮女装,这种做法已经有70年。而在日本称之为Pokkuri(夜间意外猝死)。美国疾病控制中心于上世纪70年代末报告,东南亚移民中男青年猝死率异常增高,称之为难以解释的猝死综合征(suddenunexplaineddeathsyndrome,SUDS)。1986年PedroBrugada和JosepBrugada等观察到一位波兰的3岁男孩反复发作晕厥和猝死,多次被其父亲成功复苏。该患者无器质性心脏病,心电图呈右束支阻滞图形,伴V1~V3导联ST段抬高,晕厥发作记录到心电图为室颤。其姐姐有同样的临床表现,2岁时发生猝死。其后Brugada等在1992年率先总结报道8例类似患者的临床特征,引起广泛关注。随后报道的病例迅速增加,1996年被命名为Brugada综合征。2人群中br膜异性室颤患者临床诊断标准的发生率Brugada综合征占所有心脏猝死者的4%~12%,占无器质性心脏病猝死的20%~60%。Brugada综合征多数为男性,男∶女=8∶1,多数在30~40岁之间发病。Brugada综合征是一种新的疾病谱,由于采用诊断标准、被调查地区或人群选择各异,各研究报道的结果相差较大,确切的人群发病率尚不清楚,多数研究以人群中Brugada综合征特征心电图作为观察指标。2002年欧洲心脏病学会(ESC)“专家共识性建议”(简称ESC建议)公布之前,各研究采用的诊断标准多以Brugada等首次报道时描述的心电图特征(即右胸导联V1~3的J点抬高≥0.1mV,伴右束支阻滞)为依据,其后发表的研究则以ESC建议为标准(详见后文诊断标准)。可见按照目前较为公认的标准,人群中符合Brugada综合征心电图诊断标准的发生率在0~61/10,000,特发性室颤患者中达8%~21%。Brugada综合征在东南亚地区发病率较高,在泰国和老挝的某些地区,每年因Brugada综合征导致死亡的自然人群中比例高达4~10/10,000,是年龄小于50岁、无心脏病史人群中最常见的猝死原因之一。3br膜状变质分子检测Brugada综合征常见于男性白人和亚洲人,目前尚无非洲黑人的报道,遗传特征符合常染色体显性(不完全外显)遗传,15%患者无家族史,编码钠通道、短暂的外向电流(Ito)、Ik-ATP、钠-钙交换电流等通道的基因均被认为是可能的候选基因,而目前唯一已被证实的致病基因是编码钠通道α亚单位的SCN5A基因,由Chen等于1998年率先报道。随后的国外相继报道数十个SCN5A基因突变位点,国内也发现了新的突变位点3个,至少包括三种类型,即拼接-供体突变(spice-donor)、框移突变(frame-shift)和错意突变(missense)。现已证实约12%~25%Brugada综合征患者携带SCN5A突变。此外,Weiss等于2002年通过对Brugada综合征家系的遗传连锁分析,研究发现了一个新的染色体区域3p22-25与Brugada综合征相关,但致病基因及其功能还未最后阐明。已知的Brugada综合征致病基因SCN5A编码钠通道α亚单位模式图见图1。4个P-loop共同围成钠离子内流的“孔”,决定了钠通道的通透性和选择性。当SCN5A基因发生突变时,可能出现以下结果:①通道的表达或细胞内转运过程阻碍,导致细胞膜表面功能性钠通道数量减少;②钠通道动力学特征改变:失活加速、复活减慢,或通道处于中间失活状态的比例增加;或者突变位于“孔”结构上,导致通透性破坏,通道无功能;③混合型:既有蛋白表达的下降,又有动力学改变,最终导致钠电流丧失或减少。分子遗传的研究对于Brugada综合征发病机制的阐明具有重大意义,但用于临床诊断尚有不少的限制。首先,检测SCN5A基因突变(目前唯一已知致病基因)需要数周至数月的时间。第二,很少有临床科室直接能作基因检测。第三,现在只有一少部分Brugada综合征患者(大约10%~30%)能检测出SCN5A基因突变。最后,可能存在新的致病基因。但对于诊断隐匿性Brugada综合征,研究Brugada综合征的发病机制,开发和研制有效的治疗药物具有很大的帮助。4br膜回复突变与心外膜动力失效Antzelevitch等提出Brugada综合征的细胞电生理机制可能是由于动作电位2相折返引起的触发活动。在正常情况下,心外膜由短暂的外向电流(Ito)引起动作电位的切迹(notch),而心内膜无此种短暂的外向电流,产生一个跨壁电压梯度引起心电图上的J波。由于遗传突变引起钠通道电流密度下降,跨壁电压梯度增加,心外膜动作电位的切迹加重,引起ST段抬高。如果心外膜复极先于M细胞和心内膜,则心电图上的T波为正向,ST段呈马鞍型抬高(saddleback)。如果钠电流进一步减少,心外膜动作电位延长超过M细胞和心内膜,切迹加重以致于跨壁电压梯度方向逆转,引起下斜型(coved-type)ST段抬高和T波倒置(图2)。心外膜激动的延迟也可能导致T波倒置。在这种情况下虽然有典型的Brugada图形,但并不引起折返。平衡电流的进一步位移导致一些部位心外膜动作电位穹隆(dome)丧失,表现为ST段抬高更加明显。心外膜动作电位穹隆丧失而心内膜正常则引起明显跨壁复极离散度的增加,一个室性早搏(简称室早)就可能产生折返性心律失常。心外膜部位动作电位穹隆丧失而其余部位心外膜正常,心外膜之间复极离散度增加。心外膜在动作电位穹隆正常与动作电位穹隆丧失之间的传导通过2相折返机制引起局部再兴奋,这就可能引起联律间期极短的室早,诱发环形折返激动(图3)。Ⅰ类抗心律失常药物显示Brugada综合征心电图异常已有钠通道功能障碍,再用钠通道阻滞剂,容易引起心外膜动作电位穹隆丧失、缓慢传导、右束支阻滞、ST段抬高、自发的室早、室速和室颤。通过动作电位Ⅰ相的末期由内向外的平衡电流移位,钠通道阻滞剂易引起右室心外膜动作电位穹隆丧失,对于Brugada综合征突变钠电流已减少,则进一步减少,加速钠电流的失活。早期电流的提前失活,使右室心外膜Ito无对抗电流,与左室心外膜相比,有较密的Ito。这种较密的Ito将引起跨壁电压梯度,表现为右胸导联ST段抬高。因为Ito起关键的作用,阻断Ito的药物,如奎尼丁已被在动物实验模型中证明能恢复动作电位穹隆和心电的同质性,因此可抑制所有的心律失常。强力钠通道阻滞剂如氟卡尼、阿义吗林和普罗卡因酰胺不但不能阻滞Ito,反而加重或揭示Brugada综合征,而具有阻滞钠通道和Ito作用的药物如奎尼丁则可能产生治疗作用。奎尼丁的抗胆碱能作用也可能有治疗作用。最近Kies等对9例患者研究发现Brugada综合征存在自主神经功能失调,主要表现在触突前重摄取去甲肾上腺素增多,触突间去甲肾上腺素浓度下降,而β受体密度不变,导致cAMP浓度下降,钙内流减少触发恶性心律失常。如图4所示。这可以解释用异丙肾上腺素后Brugada综合征患者ST段下降,并能预防室颤风暴;以及由于迷走神经张力增高,夜间晕厥和猝死发作的原因。另外发热、静脉使用可卡因和心率较慢时(睡眠、室早后代偿间隙的第一个窦性心律)也可以使Brugda综合征患者ST段进一步抬高或揭示隐匿性Brugda综合征。其产生的细胞机制尚不清楚。5综合征的临床症状和诊断5.1br膜有同时合并患者的临床特点Brugada综合征最具特征性的临床表现是其标志性的心电图改变,即右胸导联(V1~3)J点和ST段抬高。2002年ESC发布的专家共识建议对于其异常心电图的定义和分型做了详尽的描述(表1,图5)。Brugada综合征可同时合并先天性长QT和传导系统疾病如房室阻滞。Brugada综合征的异常心电图还可具有以下特殊情况:①间歇性:40%以上的患者异常心电图可暂时正常化;②多变性:指同一患者在不同时间的心电图在上述I、II和Ⅲ型之间自行或在各种外界因素的影响下相互转变(图5);③隐匿性:虽然携带SCN5A基因突变,但其心电图始终正常,即使使用钠通道阻滞剂激发试验也不能显示;④非经典部位:已有下壁导联异常心电图Brugada综合征的报道。上述特点使得仅靠心电图诊断较为困难,易造成漏诊。5.2性心律失常、休克Brugada综合征多见于青年男性,临床好发恶性室性心律失常、晕厥,部分患者以猝死为首发症状,且多见于睡眠中。患者多数有心脏猝死家族史,家系调查可发现家族成员中有异常心电图携带者。临床检查多无器质性心脏病。5.3br膜病理变化对药物试验的影响如上所述,钠通道阻滞剂药物激发试验可提高Brugada综合征诊断的敏感性。ESC推荐的药物为阿义吗林(Ajmaline1mg/kg,10mg/min)、氟卡尼(flecainide2mg/kg,最大量150mg,10min内)和普鲁卡因酰胺(Procainamide10mg/kg,100mg/min)。药物试验适应证如下:①无器质性心脏病猝死生还者;②无器质性心脏病原因不明晕厥者;③无器质性心脏病多形性室速者;④有Brugada综合征、心脏猝死和反复发作不明原因晕厥家族史者;⑤无器质性心脏病无症状疑似Brugada综合征心电图改变者(至少一个右胸导联有马鞍型改变或下斜型J点或ST段抬高<2mm)。药物试验必须持续监测12导联心电图和血压,准备好除颤器心肺复苏和生命支持系统,保证心电图电极位置正确和静脉通路通畅。药物试验阳性或出现下列情况必须终止试验:①室性心律失常(包括室早);②明显QRS波增宽(≥30%)。药物试验阳性标准:①基础心电图阴性,药物试验如果V1~3导联J波的振幅绝对值>2mm者,不管有或无右束支阻滞;②基础心电图呈Ⅱ型和Ⅲ型改变,药物试验后转变成Ⅰ型心电图改变者。③由Ⅲ型转变成Ⅱ型则意义不明确(图6)。建议用药后要监测至心电图正常(氟卡尼、普鲁卡因酰胺和阿义吗林的半衰期分别为20h、3~4h和数分钟)。在药物试验中可能发生严重的心律失常包括室颤(图7),如出现应立即终止试验,立即电复律转复室速、室颤,异丙肾上腺素(1~3μg/min)治疗可使抬高的ST段恢复正常,并能预防室颤电风暴发生。目前对于药物试验的敏感性(基因诊断作为金标准)、重复性和特异性尚存在争议。最近Hong等对4个SCN5A基因突变家系共147例家族成员进行了阿义吗啉药物试验和基因评价。104例可疑Brugada综合征成员进行了心电图和遗传学评价,其中24例基础心电图阳性明确诊断,其余71例进行了阿义吗啉药物试验。其中35例基因携带者进行了药物试验,28例药物试验阳性,7例阴性。其敏感性、特异性、阳性和阴性预测值分别为80%(28/35)、94.4%(34/36)、93.3%(28/30)和82.9%(34/41)。药物试验使SCN5A基因突变Brugada综合征基因携带者的外显率由32.7%提高到78.6%。这一研究是以SCN5A基因突变携带者基因资料作为金标准进行的药物试验的评价,其他基因突变引起的Brugada综合征药物试验的结果不得而知。5.4br膜异常成因详细询问病史和家族史是诊断的关键。不能解释的晕厥、晕厥前症状、快速心悸病史和家族性心脏猝死史是诊断的重要线索。因为50%患者有家族史,静态心电图呈典型改变(Ⅰ型)即可作出诊断。但50%病例静态心电图呈隐匿型,静态心电图不能作出诊断。诊断时最重要的是要排除冠心病、左室功能障碍和致心律失常右室心肌病(ARVC)。另外对此病的认识程度和诊断意识也具有重要的作用。下列是ESC于2000年建议的诊断标准,由于Brugada综合征研究仍在进展之中,建议的诊断标准是从现有可获得研究资料总结得出的,可能随研究的不断进展,需要及时更新。第一,出现典型的下斜形(Ⅰ型)心电图改变,且有下列临床表现之一,并排除其他引起ECG异常的因素,可诊断Brugada综合征:①记录到室颤;②自行终止的多形性室速;③家族心脏猝死史(<45岁);④家族成员有典型ECG改变(covedtype);⑤电生理诱发室颤;⑥晕厥或夜间临死状的呼吸(nocturnalagonalrespiration)。第二,Ⅱ和Ⅲ型异常心电图者,经药物激发试验试验阳性,如有上述临床表现可诊断Brugada综合征。第三,如无上述临床症状仅有特征性心电图改变不能诊断为Brugada综合征,只能称为特发性Brugada征样心电图改变(idiopathicBrugadaECGpattern)。第四,如果没有完全满足心电图标准(如Ⅰ型改变J点只抬高1mm),但有上述临床表现中的一项或多项,诊断应慎重。Brugada综合征伴有较高的心脏猝死率,临床上提高诊断敏感性,避免漏诊尤为重要,其中最主要的问题是如何揭示不典型的或间歇性异常的病例,基因诊断由于如上所述的限制,临床上尚不能普及应用,多数用于科研。下列方法有助于增加诊断敏感性。①扩大心电图记录范围:已有报道证实在标准胸导联(V1~3)(第2、3肋间)记录心电图,可提高诊断敏感性。Eckardt等用体表电位标测技术(120导联)对Brugada综合征患者的研究发现不同患者阳性心电图出现的部位和范围不同,标准12导联以外的区域也可出现异常心电图,但该系统特别复杂并需要专用设备不适合临床推广普及应用。作者根据上述研究成果和经验,自行设计的新胸导联系统(42导联),操作简单,用普通标准12导联心电图机即可完成,成功诊断常规心电图漏诊的Brugada综合征,可供国内同行参考(图8)。②利用可获得的激发试验药物:ESC推荐使用的药物,如阿义马林、氟卡尼和普鲁卡因酰胺等,以及日本常用的匹西卡地在中国并非常用,作者报道了静脉应用普罗帕酮激发试验诊断Brugada综合征的经验和体会,可供国内同行借鉴。5.5br膜病理变化与arvc临床病理交叉时的区别诊断Brugada综合征应排除所有右胸导联ST段抬高的因素(表2)。与ARVC鉴别尤为重要,因为两者临床有许多相似的特点,部分Brugada综合征的尸检也提示其有与ARVC类似的病理特征,提示两者之间有一定的交叉。但从分子遗传学研究的角度,两者显然属于不同的疾病。在作出Brugada综合征诊断前应认真地排除ARVC(表3)。5.6br膜病患者的临床研究Brugada综合征猝死生还者每年的猝死发生率为69%,无症状Brugada综合征每年的猝死率为8%~12%,确诊患者的危险分层对于后继的治疗决策尤为重要,但目前已发表的研究存在较大分歧。Atarashi等报道3年的随访结果,有症状者累积的心脏事件发生率为33.4%,而无症状者仅为6.4%(P=0.0004),β受体阻滞剂和胺碘酮治疗并不能增加生存率。Brugada等报道了对Brugada综合征长期随访的系列结果,认为电生理检查诱发室性心律失常是不良预后的危险因素,而性别、猝死家族史和药物激发试验后出现Ⅰ型心电图不是有效的预测指标。随后Priori等发表的Brugada综合征随访结果却否定电生理检查的预测价值,而基础状态下自发心电图异常加上晕厥是最强的预测因子。产生分歧主要的原因在于进入研究的样本量尚小、随访时间和评估方案不一致,特别是电生理刺激方案不统一,有待于进一步的研究。Junttila等2004年报道芬兰(Finish)2479例健康男性(18~30岁)空军应征者的患病率(Ⅱ和Ⅲ型)为0.61%;542例中年健康人群(40~60岁,男274例,女268例)患病率(Ⅱ和Ⅲ型)为0.55%,这些心电图异常者均无症状亦无家族心脏猝死,无Ⅰ型改变病例,分别随访19±2和11±1个年无心脏猝死。这些Ⅱ和Ⅲ型Brugada心电图改变无临床危险因素如无家族史、无临床症状,可能是正常心电图变异,预后良好,无需作药物试验和电生理检查,也无需预防性置入ICD。另外房性心律失常发作可能与Brugada综合征的不良预后相关,Bordachar等报道59例Brugada综合征组和31例(年龄和性别相配)对照组的临床研究,两组均行电生理检查和随访34±13个月,结果Brugada综合征组房性心律失常明显高于对照组(20%vs0%),室性心律失常诱发率明显与房性心律失常史有关。根据上述结果目前可参考如下策略:①高危组:指基础心电图异常伴有晕厥和家族史心脏猝死患者,或有过心脏事件的Brugada综合征患者,应置入ICD治疗;②中危组:基础心电图异常的无症状患者,电生理检查有可诱发的室性心律失常可作为置入ICD的参考;③低危组:无临床症状的静息的基因携带者或药物激发试验后出现Ⅰ型心电图者,应长期随访,一旦出现临床症状,应对危险性进行重新评估。此外,无创性检查亦有助于危险分层,其中晚电位阳性具有较高的预测价值。电生理检查在已确诊的患者有助于危险分层。所有有症状的患者均应进行完整的电生理检查。对于室颤的生还者,电生理检查并不增加诊断的价值,但有助于观察其它诊断方法的预测价值。任何电生理刺激方案均无特异性和敏感性方面的研究,建议右室心尖部和右室流出道两个部位进行刺激,至少3个基础周长(S1S1600,430和330ms),外加3个早搏刺激,直到最短的联律间期为200ms,有些学者一直做到心室不应期。有些患者用简单的方案即可诱发室速或室颤(图9),但有些患者从两个部位刺激完成所有的方案也不能诱发。异丙肾上腺素并不能增加室速或室颤的诱发率,可能降低诱发率。用Ia或Ic类抗心失常律药物试验时作电生理检查未见报道,有可能增加诱发率。电生理检查包括AH、HV间期测量、室上性心律失常(如心房颤动、心房扑动和室上性心动过速)和室速、室颤的诱发。有家族心脏猝死史,但无症状的患者应作全面的电生理检查。对于无症状、无家族猝死史,但心电图表现Brugada图形是否有必要作电生理检查值得探讨。实际上,预测结果的准确性尚有争议。阳性预测值从37%~50%不等,阴性预测值从46%~97%不等。6br膜不良反应预防目前尚没有长期、大样本的试验证实任何药物或其他方法能完全有效地预防Brugada综合征引起的猝死,唯一被证实为肯定有效的方法是置入ICD。Brugada综合征药物和非药物治疗见表4(根据参考文献2修改)。6.1药物治疗6.1.1受体内流体参与了异丙肾上腺素的恢复室速或室颤电复律后,可用异丙肾上腺素预防室颤电风暴。异丙肾上腺素可通过激动β受体,增加钙内流,减轻复极期的内、外向离子流的失衡,可使抬高的ST段恢复正常,并防止室性心律失常发作。6.1.2br膜病的预防①奎尼丁:为Ⅰa类抗心律失常药物,同时具有阻滞钠电流和Ito的作用。Mok等报道1例18岁男性Brugada综合征患者置入ICD治疗发生室颤“风暴”,