中药抗血管内皮细胞损伤的机制研究

中药抗血管内皮细胞损伤的机制研究

结果表明，高血压、高血糖、缺氧、衰老、吸烟和其他危险因素可能导致血管内皮细胞（vec）损伤。VEC的大量损伤可使血管抗血栓能力减退或丧失,造成血栓形成。因此,如何保护VEC功能,延缓心脑血管疾病发展,是亟待解决的课题。而多种中药及有效成分具有抗VEC损伤,调节VEC功能,从而发挥抗血栓作用,在临床应用中也取得良好效果。现将近年的研究进展综述如下。1中药及有效成分抗永和c损伤机制1.1对vec活性的调节川芎有效成分为四甲基吡嗪,具有抗血小板聚集、降低血黏度、改善微循环作用。张国平等在川芎嗪对缺氧人脐静脉内皮细胞抗凝和纤溶功能的影响研究中发现,VEC受损后川芎嗪具有显著提高6keto-PGF1α(6-酮-前列腺素F1α)水平,调节纤溶酶原活化素抑制物(PAI)、组织型纤溶酶原活化素(t-PA)活性和降低内皮素(ET)、升高NO水平的作用,从而调节VEC分泌功能和血管舒缩功能。高雪等发现盐酸川芎嗪能提高血管紧张Ⅱ(AngⅡ损伤的内皮细胞活力,以浓度依赖性地提高内皮细胞内的内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)表达,降低诱生型一氧化氮合成酶(iNOS)表达,从而调节NO合成,达到保护内皮细胞的作用。蒋德菊观察到川芎嗪能促进PGI2(前列环素)和NO的合成和分泌,减少ET的合成和分泌,对内源性血管活性物质有整体调节作用。1.2节内皮舒缩功能葛根素是从野葛干燥根中提取的异黄酮化合物。研究表明,葛根素能抑制血管内皮损伤后的血小板活化及血管平滑肌细胞移行,改善凝血纤溶系统活性,调节内皮舒缩功能。丁红香等发现葛根素通过抗氧自由基等作用改善大鼠失血性休克过程中失血和缺血/再灌注损伤所致的高凝状态,从而保护血管内皮细胞功能。葛根素对人脐静脉内皮细胞功能的保护机制为:抑制VEC产生AD-MA,使NO合成增加、细胞内钙下降、ET减少,并抑制ACE活性,保护血管内皮功能。葛根素还能通过增加二甲基精氨酸-二甲基赖氨酸水解酶(DDAH)的活性,减少ADMA蓄积,发挥抗氧化作用,保护血管内皮细胞功能。1.3对凝血酶的crc水蛭素是特异性凝血酶抑制剂,可与凝血酶形成高亲和力非共价相结合的可逆性复合物。研究提示凝血酶可通过抑制脑微血管内皮细胞(BMVEC)生长并诱导其凋亡的方式参与血脑屏障的损害,而水蛭素对凝血酶所致的BMVEC损伤有明确的阻断作用。水蛭素可以通过抑制黏附分子表达来降低凝血酶诱导的白细胞-内皮细胞黏附瀑布反应,高效的阻止凝血酶诱导中性粒细胞活化后对内皮细胞的损伤,从而保护血管。1.4i-最佳药物选择张建初等观察到在体外模拟缺氧复氧过程中给予红花含药血清干预后,ICAM-1及P-选择素表达水平显著下降,提示红花注射液可通过抑制缺氧复氧条件下I-CAM-1及P-选择素的过表达。西红花苷可浓度依赖性地提高内皮细胞tNOS及cNOS的活性,使细胞合成及分泌NO升高,从而保护内皮细胞不受损伤。1.5ang基因表达缺失李永胜等发现丹参酮ⅡA通过抑制AngⅡ激活细胞膜上的NADH/NADPH氧化酶,清除O2-、提高SOD的活性来发挥作用,并通过其Ca2+阻滞的特点,削弱AngⅡ诱导的钙内流、防止细胞内钙离子超载,部分阻断AngⅡ引起的原癌基因c-fos、蛋白激酶C(PKC)的激活等对内皮细胞损伤信号的转导,从而阻止内皮细胞的凋亡,上调eNOS的基因表达,起到对血管内皮细胞及其功能的保护作用。1.6单核细胞与vec黏附增强氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)作为心血管疾病独立的危险因素可直接损伤血管内皮,促使单核细胞与VEC黏附增强,导致内皮功能发生障碍。三七皂苷(PNS)为三七的主要有效活性成分,能提高细胞培养液中NO含量,并同时降低ET含量,从而扩张血管,抗血小板聚集、黏附等作用,改善因Ox-LDL损伤的内皮细胞功能异常。1.7抗血栓活性物质彭延古等研究全蝎对家兔实验性动脉血栓的影响发现,全蝎提取液不仅能降低血栓烷素B2,且能增加血浆中6-keto-PGF1α含量,使血管内皮释放抗凝促纤溶活性物质的作用增强,从而增加血管内皮细胞的抗血栓能力。1.8心肌缺血再灌注ICAM-1和VCAM-1是黏附分子中免疫球蛋白超家族的重要成员。朱海燕等在体外缺氧再复氧模拟缺血再灌注损伤模型中观察到黄芪多糖可通过降低人心脏微血管内皮细胞的黏附分子ICAM-1和VCAM-1的表达,从而发挥抗缺血再灌注损伤的作用。1.9清除自由基和抑制钙超载近年来的研究结果显示,灯盏花素具有保护血管内皮细胞及促进损伤血管内皮细胞修复的作用,主要在于其能清除自由基和抑制钙超载。潘雪刁采用荧光探针Fluo-3/AM标记培养的人脐静脉内皮细胞,激光共聚焦显微镜检测细胞胞内钙荧光信号,观察到灯盏花素既能促进人脐静脉内皮细胞胞内的Ca2+释放而提高Ca2+,又能抑制经电压依赖性Ca2+通道的Ca2+内流,对内皮细胞修复及保护具有双向调控作用。1.10tnf-诱导的vec损伤林蓉等发现槲皮素能显著抑制TNF-α诱导的VEC内NO、MDA释放和核转录因子-KappaB(NF-KB)表达,并能提高TNF-α诱导的VEC内SOD活性,槲皮素对TNF-α诱导VEC损伤有保护作用。槲皮素为黄酮类化合物,可剂量依赖性地抑制体外中性粒细胞与TNF-α激活的内皮细胞的黏附。提示槲皮素可能通过抑制白细胞和内皮细胞黏附减轻组织缺氧性损伤。此外,研究较多的单味药还有绞股蓝、茶色素、大黄、麦冬、生地黄等,通过调节凝血-纤溶及NO与ET的平衡等作用,来达到对血管内皮细胞的保护作用。2中药复方抗vec损伤机制2.1血浆no的治疗张丽等发现活血开窍方能纠正TXA2/PGI2的失衡,选择性升高血浆NO,抑制内皮细胞产生ET,调节ET/NO失衡,从而减轻病变血管的收缩和痉挛,改善脑缺血。该方还能减轻自由基损伤,抑制炎性介质释放,增加保护性NO合成,对缺血性脑细胞损伤具有保护作用。2.2氧化作用的影响缺氧-复氧可促使血管缺氧-复氧损伤内皮细胞(ECV)产生大量氧自由基,通过对生物膜中多价不饱和脂肪酸的氧化作用而引起细胞损伤。补阳还五汤是由黄芪、当归、红花、桃仁、赤芍、地龙、川芎等组成,它能降低缺氧-复氧环境中的LDH从细胞中的泄漏,还可抑制缺氧-复氧诱导的ECV释放ET-1,通过抗氧化途径使ECV免受氧自由基的伤害。2.3gxbt对gxbt血浆内皮素和耐药基因的保护作用张炳填等探讨栝蒌薤白半夏汤(GXBT)对心肌缺血大鼠血管内皮细胞产生的血清一氧化氮(NO)和血浆内皮素(ET)的影响,以阐明GXBT保护内皮和抗心肌缺血的作用机制。动物实验显示,栝蒌薤白半夏汤组可对抗ET、CK和CK-MB的升高,提高NO的水平,调节NO和ET失衡,恢复内皮细胞功能,从而发挥对缺血心肌及损伤心肌细胞的保护作用。2.4电解化瘀汤对大鼠血管内皮细胞的保护作用解毒化瘀汤由蒲公英、连翘、川芎、郁金、女贞子、莪术、桃仁、红花、黄芪组成。李健等探讨解毒化瘀汤对多器官障碍综合征(MODS)大鼠血管内皮细胞的保护作用。应用解毒化瘀汤后,血清血管性血友病因子(vWF)、血栓调节蛋白(TM)和中性粒细胞活化计数水平比模型组明显降低,表明其对受损的血管内皮细胞有保护作用,可改善微循环。2.5不同有效成分对细胞损伤模型的干预袁拯忠等用培养的大鼠脑微血管内皮细胞,以氧糖剥夺再复氧复糖复制体外缺血再灌注损伤模型,用梯度浓度的栀子苷、黄芩苷和小檗碱等黄连解毒汤中的有效成分对细胞损伤模型进行干预,结果表明,黄连解毒汤主要成分可以比较理想的保护缺氧4h复氧12h损伤的脑微血管内皮细胞。2.6内皮细胞的功能左归降糖方对血管内皮细胞具有一定的保护作用,而这一作用可能是通过促进内皮细胞的纤溶功能、抑制与炎症反应相关的细胞黏附过程等途径,从而改善内皮细胞的损伤。葛金文观察到左归降糖灵可不同程度改善细胞形态变化,提高细胞活力,降低PAI和ET含量,升高NO含量,并可明显的抑制高糖诱导人脐带静脉内皮细胞释放血管性假血友病因子(vWF)。2.7化瘀方治家兔内毒素血栓清热化瘀方由石膏、知母、赤芍等6味中药组成。有报道采用大肠杆菌内毒素从家兔耳缘静脉注射造成家兔内毒素血症模型,从血管内皮细胞分泌功能探讨清热化瘀方治疗家兔内毒素血症的机制。结果是该方能明显抑制血浆内PAI的活性,并能明显提高血浆t-PA的活性,从而调节并改善模型家兔的纤溶状态。该方还能显著降低血浆ET、TXB2水平,调节TXB2/6keto-PGF1α、ETNO的比值,阻断微血栓的形成。此外,其他复方如血府逐瘀汤、六味地黄丸、心脉神口服液、复圣散、肤泰宝、通脉化栓胶囊、降脂通脉方等中药复方被证实具有不同程度改善血管内皮功能作用。3抗vec损伤的药代动力学综上所述,通过动物实验及体外细胞培养的研究表明,多种中药及有效成分可通过降血脂、抗氧化损伤、调节内皮细胞活性物质分泌、平衡凝血与抗凝系统活性、抗细胞凋亡等,