类风湿关节炎的新筛查指标抗CCP抗体GICA法教学资料课件

1RA早期诊断早期治疗一定要在骨侵蚀前CCP2(%+ve)8070605040302010<-100±-2治疗窗口期首次就诊确诊RA发展时间（年）侵蚀程度易患体质自身免疫潜伏期临床疾病起始激发因素目前诊疗重点的不足之处我们定量评估了不足之处，特别需要强调早期诊断对于RA诊断和治疗最为迫切低高重要程度中等目前重视程度早期诊断RA 更多的疾病控制能力提高生物学功能证明生物制剂长期安全性RA患者E&P教育提高教育(DECISION

RESOURCES

2004)This

was

a

studyconductedwhereby

2000

USRheumatologists

were

asked

about

theunmet

needs

in

RA.如何实现早期诊断与治疗早期诊断RA，远离关节畸形与功能丧失，我们需要及早、准确、客观的提示信息高特异性、高敏感性、可在疾病早期出现的抗体的检测是首选RA高特异性自身抗体的研究发展历程精氨酸到瓜氨酸的转变抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体的检测2000年,荷兰学者Schellekons等首次合成由21个氨基酸残基组成、含瓜氨酸的环肽(CCP)为抗原,用ELISA方法检测RA病人血清的抗CCP抗体并取得令人满意的结果CCP1CCP2RFn

pos%n

pos%n

pos%类风湿性关节炎 183

12468183

14378183

14981健康鲜血员2746295119511SLE601259005958硬皮病6235620062915Osteo

arthritis270027002714反应性关节炎4012401240410多肌炎600060355459原发性干燥综合症596105946591729血管炎3000300030413Psoriasis291329131900克隆恩病400040004000溃疡性结肠炎400040004000非RA患者合计447123446924304510抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体与RF特异性比较抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体的敏感性及特异性CCP2

(%)IgM-RF(%)平均敏感性7576平均特异性9676与RF相比，Anti-CCP2具有的诊断价值更高Van

Venrooij

et

al.,Neth

J

Med

2002,

60:

383-388Vasishta,

Am

Clin

Lab

2002,

21:

34-36Pinheiro

et

al.,Ann

Intern

Med

2003,

139:

234-235Suzuki

et

al.,Scand

J

Rheumatol

2003,

32:

197-204Lee

and

Schur,

Ann

Rheum

Dis

2003,

62:

870-874Dubucquoi

et

al,

Ann

Rheum

Dis

2004,

63:

415-419De

Rycke

et

al,

Ann

Rheum

Dis

2004,

63:

1587-93Vallbracht

et

al,

Ann

Rheum

Dis

2004,

63:

1079-84Greineret

al,

Ann.N.Y.Acad.Sci

2005,1050:295-303CCP2IgM-RFnpos%pos%HCV

31HCV感染相关关节炎

80000331038RA3023772790RA+HCV10660550Bombardieriet

al.

ArthritisRes

&

Ther

2004,

6:R137-R141CCP2IgM-RFnpos%pos%HCV50002244冷球蛋白血症29*272276健康鲜血员200000*由于冷球蛋白非特异性与ELISA微孔板结合Wener

et

al.

Arthritis

Rheum

2004,

50:7-2305-2308Anti-CCP可以协助鉴别有关节炎表现的HCV感染患者与RA73.7%12.8%调整Cut-off98.6%98.6%100.0%80.0%60.0%40.0%20.0%0.0%Anti-CCP2 IgM

RF敏感性 特异性315例具有风湿病征兆的新进发病患者：–118例RA患者（以ACR为诊断标准）146例非RA患者（OA,SLE等）51例未明确诊断患者（从研究中排除）标准Cut-off75.4%97.3%78.6%80.8%100.0%80.0%60.0%40.0%20.0%0.0%Anti-CCP2 IgM

RF敏感性 特异性将RF与CCP抗体的临界值（cutoff）调节到特异性相当水平

RF的敏感性大大降低10.de

Rycke

et

al.

Ann

Rheum

Dis

2004;

63:1587-1593抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体在RF阴性的RA中检出Anti-CCP出现在

24-69%

的RF阴性的RA

患者

（血清阴性RA）Anti-CCP阳性，血清学阴性的RA患者69%60%35%26%24%0%

20%

40%

60%

80%715111413研究组7.

Suzuki

et

al.

Scan

J

Rheumatol

2003;32:197-20411.Vallbracht

et

al.

Ann

Rheum

Dis

2004;63:1079-84Choi

et

al.

J

Korean

Med

Sci

2005;20:473-8Fernandez-Suarez

et

al.

Clin

Chem

Lab

Med

2005;43(11):1234-39Quinn

et

al.

Rheumatology,

2005一个好的血清学指标应该>>>>>>在疾病早期就出现–抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体在多数RA患者初次就诊时就可检出抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体在临床发作前出现80%70%60%50%40%30%20%10%0%CCP-2阳性10

8

6

4

2

0临床发作前Anti-CCP可在RA首次出现临床症状前数年出现阳性Rantapäa-Dahlqvist

et

al.

Arthritis

Rheum

2003,

48:

2741-2749从血站收集到的83例早期RA患者收集出现首次临床症状前的10年血站所保留的血清标本检测Anti-CCP2水平联合检测抗CCP抗体与RF提高RA检出率Anti-CCP可在RA出现首次临床症状前数年出现阳性Nielen

et

al.

ArthritisRheum

2004

:50(2)

:380-386从血站收集到的78例早期RA患者收集出现首次临床症状前的15年血站所保留的血清标本检测Anti-CCP1和IgM-RF01020304050-15-100-5出现症状前数年阳性患者％CCP和/或IgM-RFCCPIgM-RF49.4%40.5%27.8%抗CCP抗体对RA的早期预测Pruijn

et

al

2005一个好的血清学指标还应该>>>>>>能够提示疾病预后–抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性提示患者更易发生不可逆的关节损害，预后不好研究组Forslind

et

al(2004)Kastbom

et

al(2004)Berglin

et

al(2006)研究对象379例早期RA242例早期RA138例早期RA起始时CCP阳性率%556475随诊时间(年)232Anti-CCP的意义预示x射线发现的关节损伤预示疾病活动性与关节损失相关Anti-CCP出现阳性可以确认患者病情发展更严重抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体临床意义的应用早期筛查不明原因的关节晨僵肿胀，中老年群体的体检与RF联合检测，防止RA漏检辅助确诊未分化、早期及难以确诊的RA鉴别诊断RA与其他炎症性关节炎其他形式的多关节炎是骨侵蚀破坏的独立风险预测因子：抗CCP抗体阳性提示患者易出现或已出现骨侵蚀性破坏，且预后往往较差，建议联合用药备注：即使是已经明确诊断的RA患者，和其他自身免疫

性疾病患者，检测抗CCP抗体也是有临床意义的，它的阳性可能提示患者易发生或已发生骨侵蚀破坏，治疗时，应注重联合治疗，且预后往往较差抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体检测的发展抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体自2000年被成功检测以来，从一代发展到二代。在临床应用中，抗

CCP2抗体逐步发展成为早期诊断RA的首选检测指标2009年10月16~21日，美国费城，第73届美国风湿病学年会（ACR/ARPH）公布了最新的RA诊断标准，新标准将抗CCP抗体检测纳入其中回顾以往诊断标准以往的标准仅仅是分类标准以往标准的不足均为专家共识，循证水平较低1956年美国标准1966年纽约标准1961年罗马标准1987年的分类标准建立时的临床实验262例RA262例对照病例（包括SLE、OA等）选择的RA患者病对比分析程较长（7.7年）不利于RA的早期诊断ACR标准ACR1987分类标准内容晨僵-关节及其关节周围晨僵持续至少1小时3 个或

3 个以上的关节炎

- 医生所观察到的

14 个关节区（双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝关节和跖趾关节）中，至少3个关节区有软组织肿胀或积液（并非骨性肥厚或增生）手关节炎-腕、掌指、近端指间关节中，至少有一个区域肿胀对称性关节炎-同时累及左右两侧相同的关节区类风湿结节-位于骨突起部位、伸肌表面或关节旁的皮下结节血清RF阳性-无论何种检测方法都应有对照，并要求在正常对照组中阳性率小于5％（实际阳性率达到：10%-20%）X线改变-前后位手和腕X线有典型的类风湿关节炎改变，必须包括骨侵蚀或肯定的关节局限性脱钙或受累关节邻近有明显脱钙上述7条中满足4条或4条以上可诊断RA,其中第1~4条至少持续6周ACR1987标准对早期RA诊断价值的比较研究者年份 国家 例数 病程Kaarela等1995芬兰121≤6个月84Hulsemann等1999德国217<1年90Saraux等2001法国270<1年66Liao等2008美国79<6个月25敏感性(%)特异性(%)86908286ACR1987针对症状典型患者：–敏感性为91％~94％特异性为89％但对早期RA患者：敏感性和特异性较差ACR1987分类标准的局限性标准中前四项均要求病程≥6周，

易漏诊早期RA患者；标准中的5-7条多在RA发病一定的时间

出现，对早期RA诊断的敏感性不高；限于当时缺乏其他自身抗体的研究，

血清学指标中仅列RF；主要针对症状典型的RA患者， 而早期RA的症状不典型。新标准的产生背景RA患者早期诊断和早期治疗已成共识现行的ACR

标准不利于RA的早期诊断循证医学的发展新分类标准ACR2009新诊断标准的建立过程收集反馈意见进一步修改专家评估选出4个最关键因素受累关节部位及数量血清学指标滑膜炎症状持续时间急性期反应物荟萃分析得到诊断RA的关键性因素Phase

1Phase

2Phase

3ACR2009新诊断标准评分范畴记分说明：患者接受每个评分范畴的最高得分。例如,患者5个小关节受累同时四个大关节受累，评分为3分（0~5分）受累关节数（0~3分）血清学抗体检测（0~1分）滑膜炎持续时间（0~1分）急性期反应物受累关节评分（0~5）受累关节受累关节：评价时压痛和肿胀的关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌关节、第一跖趾关节关节大小：中大关节指肩、肘、髋、膝、踝关节。小关节指掌指、近端指间、第一指间、跖趾关节2~5、腕关节1个中大关节

[0分]2~10个中大关节

[1分]1~3个小关节4~10个小关节[2分][3分]>10个关节（至少1个小关节）[5分]血清学检测（0~3分）类风湿因子（RF）或抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体均阴性RF或抗CCP抗体至少1项低滴度阳性RF或抗CCP抗体至少1项高滴度阳性抗体检测0分2分3分临床滑膜炎持续时间评分（0~1分）<6周0分滑膜炎评分≥6周1分急性期反应物（0~1分）C反应蛋白（CRP）或红细胞沉降率（ESR）均正常0分急性期反应物CRP或ESR增高1分ACR2009新标准评分法则及应用以上4项累计最高评分6分或以上可以诊断RA。受累关节数血清学抗体检测急性期反应物滑膜炎持续时间新标准的临床应用抗CCP抗体检测可以及早提示RA发病RA2009年新诊断标准为其早期诊断提供了金标准新标准在临床运用中遇到了困难：ELISA法检测抗CCP抗体对于标本量少，人手紧张，设备有限的基层医院，开展困难而RA患者发病初期往往会在这些医院就诊，亟需在第一时间得到确诊应用中遇到了实际问题有需要早期诊断与鉴别诊断的患者不能实现的检测如果检测抗CCP能够不需要特殊设备，不花费太长时间，不用繁琐操作，RA患者早

期诊断就能真正实现！金标产品应运而生2010年5月，上海富莼科芯在原有抗CCP抗体

ELISA试剂盒基础上，研发并生产了抗CCP抗体金标快速检测试剂盒，该试剂盒采用胶体金免疫层析技术，以间接法检测血清中的CCP抗体。同年7月，抗CCP抗体金标法检测试剂盒注册证获批。成为目前首家获准生产销售抗CCP抗体金标层析法检测试剂盒的厂家。RA早期诊断就此成为可能上海富莼科芯金标法抗CCP抗体检测试剂盒性能通过对临床收集的疾病组（323例临床确诊RA）和对照组（400例健康志愿者和100例其他类风湿疾病）血清样本进行检测，结果：本试剂盒对RA的敏感性81.1%，特异性97.2%，与富莼ELISA在敏感性与特异性上具有极高的符合性5分钟内出结果，不耗费任何实验室耗材，对操作者无任何专业要求完全能够满足对RA的初步筛查，且适合在中小医院广泛开展与使用抗CCP抗体检测临床应用中结果的解释自身免疫性疾病：抗CCP抗体与RF联合检测，可根据新RA诊断标准综合评定干燥综合症抗CCP阳性：提示患者可能出现骨侵蚀性破坏系统性红斑狼疮抗CCP阳性：提示患者可能出现骨侵蚀性破坏银屑病关节炎抗CCP阳性：提示患者可能出现骨侵蚀性破坏幼年类风关抗CCP阳性：提示未来转归为成人类风关可能性大未分化关节炎抗CCP阳性：提示未来转化为RA可能性大病毒感染：HCV感染者RF阳性时，CCP阴性可辅助排除RA冷球蛋白血症RF阳性时，CCP阴性可辅助排除RA细小病毒感染者RF阳性时，CCP阴性可辅助排除RA常规体检，尤其是中老年人的体检：建议在原有风湿三项中加入抗

CCP抗体检测，以及早筛查与诊断出类风湿关节炎，早预防，早治疗，改善预后为什么强调体检回顾总结RA概况及危害RA需要早期诊断，早期诊断需要标记性抗体抗CCP抗体对RA特异性强敏感性高早期诊断提示预后RA新诊断标准将抗CCP抗体检测纳入其中GICA检测抗CCP抗体使RA早期筛查的普及

成为可能原发性胆汁性肝硬化（PBC）概述原发性胆汁性肝硬化(primary

biliarycirrhosis,PBC)是一种慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病,以肝内中小胆管非化脓性炎症为特征,中老年女性多见,男女发病比约为1：8PBC目前尚无治愈的方法,但早期及时治疗能改善生化指标及肝脏组织学病变,从而延缓病情进展,一旦进入晚期,则肝移植为唯一可行的治疗手段,因此早诊断早治疗至关重要[1]Pares

A,

Rodes

J.

Natural

history

of

primary

biliarycirrhosis.

Clin

Liver

Dis

2003;

7:

779-794PBC早期易误诊，诊断与治疗必须要早PBC初起时无症状或隐匿，对其缺乏认识易于误诊。最常见的误诊：慢性肝炎，特别是乙型肝炎某项血清标志(如：抗HBc阳性)更易误诊为慢性乙型肝炎。分析上海静安区中心医院的40例患者。从发病到

确诊平均为4.5年。在这期间误用各种无效的疗法。一般费用为2～4万。最多1例超过20万人民币。特别需指出，本病初期往往无症状，这是早期诊断，及时治疗最佳的时机，千万不要错过。PBC自然史分下列四个阶段AMA（或M2）阳性，肝功能正常。无症状AMA-M2阳性，肝功异常(特别是ALP)，无症状出现慢性淤胆的临床表现并发肝硬化的表现一般从无症状到出现症状，平均约6～8年或更长