中医治疗肝豆状核变性的研究进展

中医治疗肝豆状核变性的研究进展

肝豆状核病变（parkinson，pd）是一种由铜代谢障碍引起的僵硬和脑退化疾病引起的神经遗传代谢障碍。其主要表现为基底节变性、肝硬化和肾脏损害,不及时治疗则大多数患者于发病后4～5年内死亡。西药主要采用驱铜剂进行排铜治疗,因不良反应大或疗效不显著而受到限制,目前缺乏疗效高而不良反应少的药物。而祖国医学注重整体调节,辨证治疗本病,显示出对本病治疗的良好前景。特别是近年来对本病的临床研究资料不断增加,取得了极丰富的经验。现将近年来的中医中药临床研究概况综述如下。1肝功能损害发病WD为遗传性疾病,目前已证实WD基因表达顺序的突变可导致ATP酶功能的减退乃至消失,从而使铜离子滞留于组织细胞中而引起WD。于鸿钧认为,WD为肝肾阴虚、肝阳上亢、肝风内动所致。杨任民等指出,铜毒内聚、肝胆湿热为主要病机。吴登山认为,WD主因为肝血不足、筋脉失养、血虚风动。邓振明指出,WD多因肝气郁结、肝气犯脾、痰浊郁毒内生、痹阻筋脉、筋脉失养而发病。童康尔认为,WD与血瘀有关,发病早期为湿热炽盛、瘀血内蕴;中晚期为气血亏虚、瘀血阻滞。杨文明等总结认为,本病临床前期或早期多以肝肾不足、气血亏虚为主,而临床期多见湿热蕴结之证,早期多虚,中后期多实,虚中挟实,虚实夹杂,这与一般疾病所表现出的早期多实,中后期多虚的特点明显有别。认为本病为常染色体隐性遗传,患者之疾禀受于父母,遗传缺陷明显,说明先天不足,肾中精气素亏。阴不敛阳,虚风内动或肝失调达,情志失畅,或升发太过,津液不布,血运不畅,胆汁不泌,铜毒不泄,以致铜毒、湿热、瘀血、痰浊内蕴上冲,变生诸症。因此,本病的主要病位在肝肾。王殿华等认为,WD是内生毒邪为患,铜浊毒邪贯穿于WD发生、发展和变化的整个病变过程。2中医治疗及疗效辨证分型论治WD的文献报道并不多见。谌宁生将WD分为4型,肝风内动型:治宜滋养肝肾、柔肝熄风,用大定风珠加减;湿困脾胃型:治宜芳香化湿、健脾和胃,用藿朴夏苓汤加减;痰湿阻络型:治宜祛风通络、醒脑开窍,用涤痰汤加减;热毒内盛型:治宜清热解毒、泻肝降火,用龙胆泻肝丸加减。洪铭范等将其分为5型:肝肾阴虚型、气血两亏型、湿热内蕴型、痰蒙清窍型、痰火扰心型。杜新平等将其分为2型,风证型:用黄芪、党参、白芍、山药、玉竹、秦艽、白术、当归、茯苓、木瓜;臌胀型:用黄芪、薏苡仁、山药、车前子、玉竹、白芍、当归。刘铁新等将其分为3型,肝气郁结、气滞血瘀型:用川楝子、延胡索、柴胡、郁金、三棱、莪术、赤芍;脾胃积热、痰湿阻络型:用苍术、白术、厚朴、半夏、陈皮、石膏、胆南星、石菖蒲;肝肾不足、肝风内动型:用金钱草、大黄、茵陈、海金沙、柴胡、丹参、赤芍。治疗45例,部分患者加服青霉胺,结果早期症状均得到改善,33例症状消失,病情稳定,随访3年未复发,其中1例已随访7年未复发。崔世麟对不能耐受青霉胺者,根据首发症状辨证分型为:①以锥体外系症状为首发者,治宜悦胃醒脾、化湿祛痰;方用苓桂术甘汤合二陈汤;②以精神症状为首发者,治宜养肝疏肝,方用一贯煎;③以肝脏症状为首发者,治宜温阳疏利,选用茵陈术附汤;④以骨关节-肌症状为首发者,治宜补肾健骨强筋,左归饮和六味地黄丸交替应用;⑤以皮肤变黑为首发者,治当活血通络,方用桃红四物汤;⑥以月经失调为首发者,治宜化痰祛湿,用导痰汤治之。王殿华等认为,中医治疗可分为疏肝利胆排毒、通腑利尿排毒、清热泻火解毒、健脾助运、升清降浊排毒、通络活血排毒等。杨任民等用肝豆汤(大黄、黄连、黄芩、穿心莲、半枝莲、萆薢)配合青霉胺、二巯基丁二钠治疗418例,显效103例、好转286例、无效22例、死亡7例,总有效率93.1%。任明山等采用清热解毒、通腑利湿法用肝豆片(大黄、黄连、黄芩、泽泻、鱼腥草、半枝莲、穿心莲)配合二巯基丙磺酸钠治疗122例,结果显效29例、好转73例、无效20例,总有效率为83.6%。杨任民等拟用苦泄清热、利胆除湿法用更新的肝豆汤(大黄、黄连、黄芩、鱼腥草、半枝莲、泽泻)治疗107例,显效9例、好转81例、无效17例,总有效率为84.1%,认为本方能明显促进尿铜排泄,可使血清铜氧化酶明显改善。李耀用育阴潜阳法,药用生龙骨、生牡蛎、天麻、枸杞子、钩藤、山茱萸、女贞子、黄精、地龙、木瓜、远志、石菖蒲、桑寄生,治疗1例12岁患者,服12剂病情明显好转,再服50剂诸恙均愈。蔡永亮等针对WD患者言语智商、操作智商、全量表智商明显降低的症状,拟用清热解毒、通腑利尿法,用肝豆汤(大黄、黄连、黄芩、穿心莲、半枝莲、萆薢)配合青霉胺或二巯基丁二钠治疗28例,显效8例、好转20例,总体智力水平显著提高。任明山等治用清热解毒、通腑利湿法,用更新的肝豆汤配合二巯基丁二酸治疗40例,显效10例、好转24例、无效6例,总有效率为85%。同时,设二巯基丁二酸对照组40例,显效6例、好转19例、无效15例,总有效率为62.5%,其疗效明显优于对照组。胡文彬等应用清热解毒、利胆燥湿、通腑利尿法,用肝豆片1号(大黄、黄连、姜黄、鱼腥草、泽泻、莪术)治疗34例,显效3例、好转21例、无效10例,总有效率为70.6%。韩咏竹等采用清热解毒、通腑利湿法,用肝豆片(大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七)治疗32例,显效3例、好转20例、无效9例,总有效率为71.9%。韩咏竹等并把肝豆片(大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七)与二巯基丁二酸的疗效进行了比较。肝豆片组32例,总有效率为71.9%;二巯基丁二酸组62例,总有效率为77.4%,两组总有效率相近(P>0.05),但二巯基丁二酸组不良反应发生率显著高于肝豆片组(P<0.01)。刘康永等采用复方中药肝豆康,二巯基丁二酸钠口服葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌,治疗23例,显效12例、好转11例。赵玉洲等应用中西药物间歇疗法观察52例,52例患者中3例间歇治疗服用中药控制时间为1年,6例间歇治疗服用中药控制时间在6个月,20例间歇治疗服用中药进行控制时间在3个月,18例使用常规中西药物间歇治疗,5例疗效不佳。陈怀珍等采用肝豆灵片合凯西莱治疗106例患者随机分成3组,A组32例予肝豆灵片6～8片,3次/d;B组31例予凯西莱0.2～0.3g静脉滴注,1次/d;C组43例同时应用肝豆灵片合凯西莱治疗,用法同前。结果显示,A、C组有效率分别为88.37%和84.38%,优于B组的58.06%;3组治疗后24h尿铜量均有显著增加,且C组>A组>B组(P<0.05);3组肝功能丙氨酸转氨酶、总胆汁酸均有显著改善,A、C组总胆红素治疗后明显降低。肝豆灵片合凯西莱可以显著增加24h尿铜排泄,改善肝功能,治疗WD疗效可靠;毒副作用较少,相对安全。张红博采用大黄肝豆汤联合青霉胺治疗WD40例患者,随机分成中西医结合组和对照组(各20例)。对照组用青霉胺,中西医结合组在青霉胺治疗的基础上加服中药大黄肝豆汤,疗程均为1个月。观察对比两组治疗前后症状、病情轻重分级等变化,检测24h尿铜含量。结果显示,中西医结合组和对照组的有效率分别为95%和65%(χ2=5.6314,P<0.05);24h尿铜含量显著增高(P>0.05);副反应发生率低于对照组。袁学山等自拟疏肝排毒汤治疗WD36例,结果显效7例、好转21例、无效8例,总有效率77.8%。孙勤国报道了部分中草药的特殊作用,如生石膏能抑制铜的吸收,大黄、黄连、半枝莲可促进体内铜离子排泄,苍术对维持体内铜的平衡、减少体内铜离子蓄积及其对神经系统的损害有作用。杨任民等就肝豆汤的驱铜效果与青霉胺、二巯基丁二钠、二巯基丙醇、硫酸锌进行了比较,发现肝豆汤可明显增加尿铜排泄,尿排铜量不及上述西药,但是不良反应较少,胆汁排铜可能增加;在应用更新后的肝豆汤治疗107例患者中观察本方还可使血清铜氧化酶明显改善。蔡永亮等针对WD患者言语智商、操作智商、全量表智商明显降低的症状,应用清热解毒、通腑利尿法,使用肝豆汤(大黄、黄连、黄芩、穿心莲、半枝莲、萆)配合驱铜西药治疗28例,显示总体智力水平显著提高,其中以操作智商提高尤为突出,方中黄连、萆含锌量较高,既可在胃肠道内抑制食物中铜离子的吸收,又促进体内铜离子的排泄。胡文彬等应用肝豆片1号临床观察对流涎、构音障碍、皮肤变黑及肢体水肿等症状与体征改善较明显,同时其胆汁及大小便的排铜量亦显著增加,并且通过脑电图监护、肌电图及脑干听觉诱发电位检查显示能够改善患者异常的神经电生理;肝豆片1号方中6味中药均属高锌低铜,如黄连每100g根茎含锌量高达560mg/kg,而铜含量仅为11mg/kg,从药理学上证实了该类药物的作用。韩咏竹等研究表明,肝豆片1号与二巯基丁二酸胶囊比较,尿排铜略差,但是有良好的促进胆汁铜排泄的作用,而且对铜生化及外周血常规无明显影响,不良反应发生率低,更适宜长期口服。汤其强等用含肝豆汤兔血清实验研究证实,肝豆汤(大黄8g、黄连10g、黄芩10g、半枝莲15g、泽泻15g、鱼腥草15g)具有显著的细胞内排铜和使细胞内锌含量增加的作用,细胞内Cu2+和Zu2+比值也显著降低,从而在细胞水平证明了其确切疗效。3中医证候学临床研究的意义综上所述,应用中医药治疗WD疗效显著,不良反应少。在治法上已突破过去单一的平肝熄风法,清热解毒、通腑利湿、活血化瘀、化痰泄浊、疏肝健脾等治法得到重视和发展。有不少学者提出平肝熄风法不适于WD的治疗。专病专方受到重视,其中以肝豆汤、肝豆片的研究最为深入和具有代表性,疗效肯定。在用药选择方面,某些含铜量较高的药物如虫类药(全蝎、僵蚕、蜈蚣、地龙)、贝类药(龟板、鳖甲、珍珠母)及软体动物类药物(牡蛎)主张禁用,而促进尿铜排泄及抑制肠道对铜吸收的药物(大黄、黄连、石膏)得到重视。另外,在中医食疗中应严禁食用壳类、坚果类、动物内脏和脂肪、海产品及其他高铜食品。但目前临床亦存在不足,个案报道较多,说服力不强。疗效评定标准尚未统一,缺乏可比性,临床报道多为回顾性总结,前瞻性研究较少。