国产普通和高纯度尿促性素在宫腔内人工授精或指导子房中的应用

国产普通和高纯度尿促性素在宫腔内人工授精或指导子房中的应用

自1960年人类的尿促性素（hmg）出现以来，它已被广泛用于人类的不孕症治疗。此后,20年间它成为全世界范围内不孕症治疗的主流。hMG中卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone,FSH)和黄体生成激素(luteinizinghormone,LH)二者的比例为1∶1。国产普通hMG在我国已应用多年,可独立地作为促排卵治疗的用药,一般用在排卵功能障碍用克罗米酚作为一线治疗失败的不孕症妇女;也应用于低促性腺激素性性腺功能不全的男性和女性;还广泛应用于行体外受精(invitrofertilization,IVF)的控制性促排卵(controlledovarianhyperstimulation,COH)的妇女中。大量的临床实践已证明国产hMG的有效性和安全性。但同时它也有明显的不足之处,如尿蛋白杂质多、尿源的污染、批间的不稳定性、过敏反应、不能皮下注射等。这就需要在辅助生育治疗中使用更高纯度和质量的hMG产品。高纯度的hMG是从天然提取的促性腺激素制剂,纯度达到了重组单组分制剂的水平。国外已有很多中心的临床研究证明了高纯度hMG的有效性和安全性。自2004年7月至2005年3月在北京大学第三医院生殖医学中心、北京协和医院生殖中心和北京妇产医院生殖中心进行了高纯度hMG的多中心的III期临床试验,比较高纯度hMG和普通hMG制剂在接受诱发排卵后行宫腔内人工授精或指导同房治疗的患者中的效果和安全性。共完成216例临床观察,其结果总结如下。对象和方法一、随机入组受试者2004年7月至2005年3月在北京大学第三医院生殖医学中心、北京协和医院生殖中心和北京妇产医院生殖中心选择中国国籍、身体状况良好的不育妇女,预计观察222例受试者,根据随机表分配原则,实际随机入组219例;其中对照药物普通hMG组111例,试验药物高纯度hMG组108例。随机入组受试者中普通hMG组110例、高纯度hMG组106例使用了至少一次研究用药物。最后普通hMG组、高纯度hMG组各100例符合入选标准,且按照方案完成试验,进入疗效分析。216例曾应用过研究用药物的受试者中,普通hMG组108例、高纯度hMG组106例完成了至少一次用药后安全性评价,进入安全性分析。1.g/2m期促排卵治疗18～39岁,不孕超过1年,体质指数(bodymassindex,BMI)<38kg/m2;临床有需要做促排卵治疗指征的;至少一侧输卵管通畅无输卵管积水;近一个周期没有使用过促排卵药物;体格检查及临床实验室检查证实身体健康;入组前检查证实,肝功能、肾功能、血常规和尿常规检查结果正常;不吸烟;男方精液化验指标符合做IUI标准;自愿签署知情同意书。2.由促性腺激素治疗同时服用可能影响研究结果的药物(除研究中使用的药物之外的激素类药物、前列腺素抑制剂、阿司匹林和精神类药物);近一个月内使用过促性腺激素治疗(不论治疗结局如何);卵巢功能减退(FSH≥15IU/L);严重的子宫内膜异位症;临床检查可发现的子宫肌瘤(>3cm)及其他肿瘤;不明原因阴道出血;滥用药物(包括吸烟,饮酒等);3个月内曾一次性失血>500ml;有化疗史(妊娠滋养细胞疾病除外)或放疗史。二、hcg疗效标准筛查合格受试者入选后于月经第2～3d开始接受高纯度hMG或普通hMG治疗。最初5d,根据受试者年龄和之前促排卵周期治疗情况,hMG每日剂量为75或150IU。以后根据阴道超声检查测得的子宫内膜厚度、卵泡数目和大小以及血清E2、LH、孕酮(progesterone,P)水平调整剂量。剂量最大可增加至450IU/d,直到达到可以注射hCG的标准。卵巢刺激时间最多为20d,超过20d则中止试验。两药均采用肌肉注射给药。当超声检查发现至少一个卵泡的平均直径≥16mm,或血E2水平≥1101.3pmol/L时,用hCG诱发排卵,随后指导同房或行宫腔内人工授精(IUI)。hCG后7～8d测血清P值,若≥31.2nmol/L则判断为有排卵。hCG后14～16d测血清hCG水平判断是否生化妊娠,若>25IU/L则为生化妊娠,一周后再测血hCG值,判断是否上升良好。hCG后4～5周行阴道B超判断妊娠囊的活力和数目。临床妊娠定义为血hCG水平适当增长,且有妊娠囊证据。试验时间为一个排卵周期,共进行8次访视。所有中心采用相同的临床用药方案,填写标准的病例报告表。主要疗效指标为排卵率,次要疗效指标包括临床妊娠率、破裂卵泡数目、注射hCG日血清E2峰浓度、研究药物应用时间、研究药物总剂量。对于用药时间超过20d以上者,均以未妊娠计算,用药时间均取20d,用药剂量为前20d内用药总剂量。不良事件(指药物治疗时发生非意愿的医疗事件)、不良反应(与研究药物相关的不良事件,本研究主要观察卵巢过度刺激综合征的发生率,诊断依据1989年Golan的标准)、严重不良事件(指需要入院治疗或危及生命的不良事件)。采用SAS(8.1)软件包进行统计分析,对于连续型数值变量,将列出例数、均数、标准差。对于分类型或等级型计数变量,将列出例数、各分类(等级)例数及百分数。主要疗效指标将采用非劣效检验,置信水平取单侧α=0.05,容许误差为20%。将计算试验药与对照药差值的单侧95%可信区间,如区间下限大于-20%即认为试验药非劣于对照药。对于次要疗效指标和其他安全性的指标,计量资料,进行非配对的t检验;计数资料进行双样本卡方检验或Fisher精确检验。显著性水平选用5%。结果一、孕产妇年龄、入院年限情况2组受试者年龄、一般情况、生命体征、不孕症年限相近,均无具有统计学意义的差别。基础阴道超声检查结果和血激素水平2组相近,差异无显著性,见表1。二、治疗效果评估1.高纯度hgm治疗的安全性高纯度hMG组排卵率(93.0%)略高于hMG组(91.0%),组间差值为2.0%,其单侧95%可信区间下限为-8.31%,高于-20%,按方案规定的非劣效检验参数(单侧α=0.05,容许误差20%),认为高纯度hMG治疗促排卵疗效不低于普通hMG,见表2。2.综合比较二级效应指标临床妊娠率、E2峰值浓度、破裂卵泡数、用药时间和用药剂量比较,差异无显著性(P>0.05),见表2。三、不良事件与药物的应用高纯度hMG组未发生不良事件,普通hMG组2例发生不良事件,为轻-中度卵巢过度刺激综合征,均与研究药物相关,2组均无严重不良事件发生。辅助妊娠和提升地位目前,有很多种不同的促性腺激素制剂用于不排卵的治疗以及IVF的COH。随着近年来单成分FSH类药物在不育治疗中的应用,LH(包括hMG)在辅助生殖技术中的使用引起很多争论。虽然LH在卵泡生长、卵子发育过程中的确切作用还未完全阐明,但有很多临床和实验室研究证实使用LH对卵细胞成熟、胚胎发育和种植有很重要的作用。还有一个证据是LH浓度过低会导致雄激素前体产物减少和卵巢雌二醇(E2)生物合成的降低。另外,近来的研究还表明提高LH水平可以减少小卵泡的数量,增强大卵泡的选择,从而减少多胎和卵巢过度刺激综合征的发生。高纯度hMG因其天然且高纯度给患者提供了一种高耐受性和方便使用(主要是可以皮下注射给药)的高纯度产品,而且拥有普通hMG的各种临床优越性。在世界各地用于促性腺激素水平较低或正常的卵巢功能不足的女性,刺激卵泡生长。并已被广泛应用于COH后IVF或单精子卵母细胞浆内注射(intracytoplasmicsperminjection,ICSI)助孕的患者。国外对于高纯度hMG的效果,有很多大型的临床研究。在近期的一项多国Ⅲ期临床试验中,比较了在IVF和ICSI周期中使用高纯度hMG和重组FSH的卵巢刺激作用。在取卵后10周时高纯度hMG组的继续妊娠率为25%,而重组FSH组为22%(P>0.05)。2个治疗组的安全性、耐受性接近。结果提示在IVF和ICSI治疗周期中使用高纯度hMG和重组FSH同样安全有效。Kilani等人进行的一项前瞻、随机研究评估了在辅助生育治疗中高纯度hMG和重组促性腺激素(rFSHα)的临床效果。结果表明,在COS(控制下的卵巢刺激)过程中,使用高纯度hMG组的血清LH水平、免疫活性FSH和E2水平均比rFSHα组高。另外,使用高纯度hMG的患者,COS的治疗时间较短,卵泡生长到相同水平所需的药物剂量较小。近期在6个国家的22个不育治疗中心进行了一项前瞻、随机的最小费用分析,比较使用不同促性腺激素制剂后每例妊娠的花费情况。结果显示,虽然重组FSH(rFSH)与高纯度hMG的效果相似,但rFSH的每周期费用明显高于高纯度hMG。另外更重要的是,研究人员指出,如果用高纯度hMG代替rFSH,同样的费用将可以多支付13%的治疗周期。因本研究是针对行IUI或指导同房助孕治疗中的促排卵,目的是使卵巢中有1～2个卵泡发育并排卵,而非超促排卵,所以2组卵泡破裂平均数都在1个左右,无统计学意义。本研究以排卵率为主要评价变量,高纯度hMG作为辅助生殖技术用药的疗效至少不低于国产普通hMG。临床妊娠率高纯度hMG组高于国产普通hMG组,但无统计学意义。在相似的剂量、大约相同的排卵率和稍高的妊娠率的前提下,高纯度hMG组的E2水平稍低于普通hMG组,在保证疗效的同时更说明其疗效稳定且降低了发生卵巢过度刺激综合征的可能,2组间在安全性评价方