侵袭性念珠菌病流行病学及治疗现状

侵袭性念珠菌病的流行病学

及治疗现状—文献阅读及汇报EpidemiologyofInvasiveCandidiasis:aPersistentPublicHealthProblem

CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Jan.2007,p.133–163References：327M.A.Pfaller,D.J.Diekema内容侵袭性念珠菌病的发病率侵袭性念珠菌的菌群分布念珠菌对常用药物的敏感性侵袭性念珠菌病的防治策略侵袭性念珠菌病的发病率，菌群分布，时间及地域不同？常见真菌流行病学报道单独某类科室的报道尸检的报告出院数据的调查人群调查—多个实验室中心的参与念珠菌菌血症的发生率地区年份地点n/100,000/yr欧洲1995-1999芬兰1.91991-1994挪威2.02001-2003挪威3.01995-1999冰岛4.92002-2003巴塞罗拉4.32003-2004丹麦11.0美国1998-2001爱荷华6.01992-1993旧金山7.11992-1993亚特兰大8.71998-2000康州7.11998-2000巴尔的摩24加拿大1999-2004卡尔加里2.8念珠菌菌血症在美国院内获得性血行感染的第四位〔9%〕WenzelRP.C.I.D2004BSI念珠菌比例%粗死亡率ICUn=10,51510.147.1非ICUn=10,4427.929.0总计n=20,9789.039.2念珠菌菌血症在中国彭佳等中华医院感染学杂志2006;11,1289-90黄海霞等中华医院感染学杂志2006;7:825-827胡云建等中华医院感染学杂志2007;6:729-731王倩等中华医院感染学杂志2007;4:472-474医院时间血培养阳性真菌念珠菌*西南医院04-0511072北京医院03-065926255(9.3)中国医科大学附院01-0514689393(6.3)温医附院97-0001-042997507013958(19.3)129(17.2)*血培养阳性中的百分比%念珠菌菌血症在日本JapanInvasiveMycosisSurveillance(JIMS)

156中心,2002年

所有血培养念珠菌阳性的病例

共收集535株CVC占阳性病人的85%Takakura.JAntimicrobChemother2004念珠菌菌血症在台湾SurveillanceofMulticenterAntimicrobial

Resistance台湾的七个教学医院2003年3月到8月

391血液标本来源念珠菌Hsueh.

AntimicrobAgentsChemother2005;49:512-7Chen.JAntimicrobChemother2003;52:71-7念珠菌菌血症在台湾台大医院1981-2000念珠菌菌血症的科室分布Barcelona研究02-03年n=345例门诊病人11%ICU患者33%住院非ICU患者56%89%CVC粗死亡率44%年发生率4.3例/100,000人美国侵袭性念珠菌的发生率29282726252423222120199697989900010203年发生率/100,000人/10,000出院患者1996-2003年NHDS://美国侵袭性曲霉菌的发生率4.24.03.83.63.43.23.02.82.62.42.22.09697989900010203年发生率/100,000人/10,000出院患者1996-2003年NHDS://美国IC及IA的死亡率死亡率/100,000人群0.80.60.40.2091929394959697989900010203年念珠菌病曲霉菌病念珠菌病原构成-时间变迁Pfalleretal.JClinMicrobiol2007;6:1735–1745ARTEMISDISKSurveillanceProgram占总念珠菌的%ARTEMIS中国念珠菌病原构成-时间变迁朱德妹等中国抗感染化疗杂志2007占总菌株的%念珠菌病原菌构成-中国地区时间菌株数菌株构成的%白色光滑

近平滑热带克柔其他西南医院*04-057244.44.231.9北京医院*03-06554027.312.714.55.5

温医附院*97-005848.301-0412933.3广东**98-01151276.34.22.202-04161066.811.14.0ARTEMIS**01-0576836216.51.614.41.8彭佳等中华医院感染学杂志2006;11,1289-90黄海霞等中华医院感染学杂志2006;7:825-827胡云建等中华医院感染学杂志2007;6:729-731张军民等中华检验医学杂志2007;1:27-30朱德妹等中国抗感染化疗杂志2007;1:14-8*血培养标本**多种来源标本IC的病原菌构成-地区差异地区时间菌株数菌株构成的%白色光滑

近平滑热带克柔其他美国98-00935

4524

13122北美01-04277351221472挪威91-031415

70

13672台湾94-00109550121421<1欧洲01-04251560101295亚太01-041344561016142拉美01-041565507

16202丹麦03-043076320443西班牙01-061997471219105均来自多中心的调查不同地区BSI念珠菌的构成念珠菌对常用药物的敏感性？念珠菌对两性霉素B的敏感性菌种菌株数MIC〔μg/ml〕E-test50%90%白色念珠菌41950.51光滑94924克柔23448葡萄牙1030.251都柏林1010.250.5C.Guilliermondii1020.251皱褶1314Pfalleretal.CurrDrugTargets2005.6:929–943Pfalleretal.JClinMicrobiol2004；42:4977–4979Pfalleretal.JClinMicrobiol2004；42:3142–3146.氟康唑的耐药情况白色、热带、近平滑念珠菌对氟康唑的敏感性仍较好，但是光滑和克柔的耐药率高。耐氟康唑菌株%〔直径<=14mm〕97-9899000102030405总计白色0.80.81.51.01.51.41.61.61.5光滑18.522.814.318.314.716.914.315.215.8热带4.23.53.13.06.65.03.53.84.4近平滑2.02.82.94.23.93.03.34.23.6克柔56.571.568.1

70.478.9

80.278.179.277.8种属ARTEMISDISKSurveillanceProgramPfaller.JClinMicrobiol2007伏立康唑的耐药情况耐伏立康唑菌株%〔直径<=13mm〕Y01Y02Y03Y04Y05总计白色0.81.11.11.51.51.2光滑9.88.511.510.49.610.1热带4.78.16.74.94.55.8近平滑1.92.31.51.91.91.9克柔8.06.18.1

8.37.9

7.7种属ARTEMISDISKSurveillanceProgramPfaller.JClinMicrobiol2007唑类的交叉耐药情况ARTEMISDISKSurveillanceProgram氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性菌属菌株数%S%SDD%R白念128928.88.362.9光滑245617.323.259.5热带45717.713.668.7近平滑31936.720.742.6克柔267479.111.49.4抑菌圈：S,≥17mm;SDD,14to16mm;R,≤13mm.伏立康唑结合克柔P450酶较Flu强，交叉耐药情况不如光滑明显Pfaller.JClinMicrobiol2007三唑类的敏感性-光滑念珠菌光滑念珠菌在唑类存在明显交叉耐药情况Pfaller.JClinMicrobiol2007ARTEMISDISKSurveillanceProgramARTEMIS中国耐氟康唑菌株%（直径<=14mm）0102030405总计白色2.21.32.01.32.21.7光滑6.115.014.59.917.513.7热带2.31.04.34.85.64.6近平滑016.710.310.36.88.3克柔081.335.0

66.782.7

68.3种属氟康唑的耐药情况朱德妹等中国抗感染化疗杂志2007N=8000株ARTEMIS中国耐伏立康唑菌株%（直径<=13mm）0102030405总计白色1.10.71.81.41.71.5光滑6.114.211.07.811.610.2热带01.03.74.45.34.2近平滑016.73.46.92.34.1克柔06.310.5

11.87.5

9.2种属伏立康唑的耐药情况朱德妹等中国抗感染化疗杂志2007N=7978株ARTEMIS中国唑类的交叉耐药情况氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性菌属菌株数%S%SDD%R白念7716.918.264.9光滑17416.117.266.7热带5123.519.656.9近平滑10203050克柔9681.38.310.4抑菌圈：S,≥17mm;SDD,14to16mm;R,≤13mm.伏立康唑结合克柔P450酶较Flu强，交叉耐药情况不如光滑明显朱德妹等中国抗感染化疗杂志2007三唑类的敏感性-光滑念珠菌三个大型的多中心监测唑类的体外活性药物菌株数及MIC值PfallerCuenca-EstrellaOstrosky-ZeichnernMIC50MIC90nMIC50MIC90nMIC50MIC90

伊曲康唑10541.02.02440.251.04581.04.0泊沙康唑6071.02.02440.251.04581.02.0伏立康唑6070.251.02440.251.04580.251.0Pfalleretal.DiagnMicrobiolInfectDis2004;48:201–205Pfalleretal.JClinMicrobiol2005;43:3807–3810Cuenca-Estrellaetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:917–921Ostrosky-Zeichneretal.AntimicrobAgentsChemother2003;47:3149–3154.唑类药物总体来说唑类〔包括氟康唑〕对念珠菌的活性仍然很好，但存在耐药趋势，并且在光滑及克柔耐药情况严重氟康唑及伊曲康唑的广泛应用导致耐药出现同样的作用机制导致了相似的耐药机制，有交叉耐药情况。这就要求我们对于已使用过一种唑类预防的病人，发生真菌感染时强调药敏试验。念珠菌对卡泊芬净的敏感性卡泊芬净对念珠菌的体外活性-两个大型多中心调查种属菌株数及MIC值PfalleraOstrosky-ZeichnerbnMIC50MIC90nMIC50MIC90白色念珠菌14830.030.067330.50.5光滑3560.030.064580.51.0热带2690.030.063070.51.0克柔630.060.25501.02.0近平滑3830.51.03912.02.0aMICsdeterminedinRPMIbroth,witha24-hincubationandaprominentinhibitionendpoint.bMICsdeterminedasdescribedinfootnote“a〞exceptfora48-hincubation.卡泊芬净常规用药剂量，第一天开始就能到达谷浓度超过1μg/mlPfalleretal.JClinMicrobiol2006;44:760–763Ostrosky-Zeichner.AntimicrobAgentsChemother2003卡泊芬净—稳定的MIC卡泊芬净对念珠菌的体外活性—上市前后的比较年份菌株数特定MIC〔μg/ml〕时的累积敏感率%0.120.250.51>892-003322889398991000117838895999910002223985919899100032287818998991000418888289989910001-04819784919899100Pfalleretal.JClinMicrobiol2006;44:760–763卡泊芬净对唑类耐药株仍有活性卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的活性菌属菌株数根据MIC（μg/ml）的累积敏感率%0.120.250.512白念4195989898100光滑11096100克柔1468297100所有菌株31587979799100Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:324–326Pfalleretal.JClinMicrobiol2005;43:5425–5427念珠菌对卡泊芬净的耐药念珠菌病患者对卡泊芬净的临床及体外耐药研究菌属感染部位菌株数MIC同时耐药Moudgal近平滑心内膜炎62–>16卡泊芬净唑类Dodgson光滑菌血症150.12–>8卡泊芬净唑类Krogh-Madsen光滑菌血症40.5–>8卡泊芬净两性霉素B唑类Hernandez白色食道炎30.25–>64卡泊芬净唑类Hernandezetal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:1382–1383Dodgsonetal.ClinMicrobiolInfect2005;11(Suppl.2):364Krogh-Madsenetal.ClinInfectDis2006;42:938–944Moudgaletal.AntimicrobAgentsChemother2005;49:767–769如何判定卡泊芬净的MIC

与临床疗效的相关性根据卡泊芬净对念珠菌的MIC分布特点及药代动力学特点，MIC≤2μg/ml可预测有效根据药效动力学，在MIC=2时能够到达AUC/MIC=60或Cmax/MIC≥4:1已有的临床数据提示对卡泊芬净耐药的菌株多为MIC≥4。故MIC≥4提示有耐药可能，但还需要更多的临床数据验证。Pfaller.Clinicalmicrobiologyreview2007念珠菌病治疗效果已经很理想？美国念珠菌菌血症的归因

死亡率、LOS、费用时间地点死亡率(%)LOS(天)费用$83-86Iowa38.030.096Baltimore19.017.021,59097-01Iowa49.010.598-99Connecticut19.03.46,21498-00Baltimore24.012.929,09400US/儿童10.021.192.26600US/成人14.510.1

39,33100St.Louis35.744,051均来自病例对照及队列研究Candidemia相关的住院费用的增加分类费用$%总计44,536100住院天数37,68184.6抗真菌治疗4,71010.5诊断程序1,5133.4药物不良事件6101.4Rentzetal.ClinInfectDis1998;27:781–788.延误治疗的危害-时间延误治疗是念珠菌菌血症住院病死率增加的危险因素延误治疗定义为：系统性抗真菌药物在第一次阳性血培养标本获得后12hr以上才给药Morrell.AntimicrobAgentsChemother2005延误治疗的危害-时间延误治疗是念珠菌菌血症住院病死率增加的危险因素Garey.CID2006：43死亡率%氟康唑给药时间给药时间：第一次阳性血培养标本获得后到用药的时间间隔不恰当治疗的危害-疗程疗程不充分对念珠菌菌血症死亡率的影响充分治疗：第一次阳性血培养标本获得后系统性抗真菌治疗>=7天Morganetal.InfectControlHospEpidemiol.2005防治侵袭性念珠菌病的一点新内容危险因素-非特异性按危险因素进行分层预防，抢先治疗，经验性治疗高风险人群念珠菌感染的机制因素真菌粘膜和皮肤屏障的破坏念珠菌中性粒细胞功能障碍〔数量或质量〕念珠菌代谢异常念珠菌年龄〔<1y或>70y〕念珠菌其它(如广谱抗生素、化疗、移植等〕Segaletal.ClinInfectDis2006;42:507–515住院病人念珠菌菌血症的危险因素危险因素可能的机制抗感染药物*真菌定植、经血管途径化疗*免疫抑制、粘膜损害定植*经粘膜移位胃酸分泌减少*定植及移位插入导管*直接血管途径侵入、污染TPN*直接血管途径侵入、污染、高血糖粒缺<500/mm3*免疫抑制外科手术〔胃肠道〕*感染来源、血管途径肾功能衰竭/血透*免疫抑制、感染来源其它……*独立危险因素念珠菌积分〔Candidascore〕Leonetal.CritCareMed2006;34:730–737侵袭性念珠菌病的预测因子O.R.C.I.95%SCORE多部位念珠菌定植3.041.45–6.391ICU入住前手术史2.711.45–5.061TPN2.481.16–5.311严重的脓毒血症7.684.14–14.222积分>2.5的患者能够在早期应用抗真菌药物中获益防治念珠菌病的第一步：预防洗手〔酒精或洗必泰〕减少念珠菌的定植：40%的人员依从性中心静脉插管及护理的教育抗感染药物的使用控制，尤其是抗厌氧菌药物。哌拉西林/他唑巴坦，万古霉素预防抗真菌治疗：氟康唑预防在粒缺患者的作用确立，但其他人群中尚需研究CoopersmithCrit.CareMed.2002抗真菌预防的作用荟萃分析：非粒缺的ICU及外科人群抗真菌预防作者研究数病人数病人群预防的作用IFI死亡率耐药Playford121,606ICU,surgical↓50%*↓25%*无上升Vardakas7941SICU↓75%↓25%无上升Cruciani91,226SICU↓80%↓79%NAHo.7814高风险surgical↓79%无下降NAShorr4626SICU↓55%无下降无上升预防的药物包括酮康唑、氟康唑、伊曲康唑，*所有真菌病原Playfordetal.JAntimicrobChemother2006;57:628–638.Vardakasetal.CritCareMed2006;34:1216–1224.Crucianietal.IntensiveCareMed2005;31:1479–1487.Hoetal.CritCare2005;9:R710–R717.Shorretal.CritCareMed2005;33:1928–1935.预防的目标人群氟康唑预防对不同危险因素患者的影响-ICU及外科发生率（n/100人）未预防预防避免的IFI/100人避免一例IFI发生需预防的病人数发生IC的风险举例低(<1%)没有危险因素*10.470.53188一般(2%)ICU人群*20.941.0694高(11%)合并危险因素*：115.25.817糖尿病、开始血液透析、TPN、广谱抗生素非常高(20%)同上@

209.410.69Playfordetal.JAntimicrobChemother2006;57:628–638*Rexetal.ClinInfectDis2001;32:1191–1200@Paphitouetal.MedMycol2005;43:235–243.有研究者推荐：ICU人群充分院感管理的前提下，IC发生率>10%的人群,使用药物预防总结侵袭性念珠菌依然是个严峻的公共卫生问题近十年来尽管有抗真菌药物进展，IC相关的发病率及死亡率、住院日、花费并没有改变各个地区念珠菌的种群不一致，没有一种上市药物能够不受耐药开展的影响今后的开展方向：要求能够对念珠菌进行种群鉴定及各个药物MIC测定来指导临床用药治疗的延误直接导致死亡率的增加，早期诊断、危险分层是关键，早期预防治疗还是抢先治疗是研究的热点Pfaller.Clinicalmicrobiologyreview2007卡泊芬净的简单介绍

卡泊芬净-作用机制卡泊芬净是首例新一代抗真菌药，是葡聚糖合成抑制剂，也叫做棘白菌素葡聚糖合成抑制剂可能提供疗效和耐受性的作用机制独特抗菌谱包括念珠菌及曲霉菌AdaptedfromMarcoFetalDiagnMicrobiolInfectDis1998;31:33–37;GrollAHetalAdvPharmacol1998;44:343–500;GraybillJRetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:1775–1777;GrollAH,WalshTJCurrOpinInfectDis1997;10:449–458.1-小时输液不必事先给予其它药物以下用药不必调整剂量第1天第1天之后70mg/天*肾功能不全患者轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5到6分)**老年人50mg/天卡泊芬净给药*侵袭性曲霉菌病和中性粒细胞减少的发热患者;食道和/或口咽念珠菌病患者,50mg/天**侵袭性曲霉菌病和中度肝功能不全患者(Child-Pugh评分7到9分),推荐首次负荷剂量70mg之后调整剂量到每日35mg。患有食道和/或口咽念珠菌病的和中度肝功能不全的患者,推荐每日剂量为35mg，不用负荷剂量。对严重肝功能不全(Child-Pugh评分>9分)的患者没有临床经验。科赛斯在侵袭性念珠菌病的临床研究侵袭性念珠菌病(试验方案014)

研究设计多中心,随机,双盲,对照研究比照卡泊芬净与两性霉素B静脉内抗真菌治疗中断时出现比较理想的临床缓解和比较理想的微生物评价的比例患者患者(>18周岁)按中性粒细胞减少的状态分层卡泊芬净: 两性霉素B:

114例患者(90例患有念珠菌血症) 125例患者(91例患有念珠菌血症)–50mg/天 –0.7–1.0mg/kg/天

(在第1天负荷剂量70mg) 中性粒细胞减少的患者 –0.6–0.7mg/kg/天

非-中性粒细胞减少的患者AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2021–2029.卡泊芬净

80/109AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2021–2029.两性霉素B

71/115MITT(n=224)p=0.0901