凝胶处方开发报告及模板

XX(CN,1%)FormulationDevelopment

ReportXX凝胶(中国，1%)处方开发报告版本号:01报告批准批准意味着本文件已经被审核并且是完整和可接受的，可以据此指导后续研发工作。REPORTREVIEW/APPROVALSIGNATURES报告审核/批准签字Date日期Submittedby提出人Reviewedby审核人Approvedby批准人TableofContent目录1.概述 3TOC\o"1-5"\h\z之产品设计 4处方I：艺设计 4产品属性 5.原辅料研究 7原料 7辅料 1.0原辅料相容性 II.处方及工艺筛选 II4/RLD处方可行性考察 IIRLD性质测定 I?粘度、pH调节 12原型处方建立 13.处方研究 13处方变量的初始风险评估 1.3丙二醇用量研究 15聚乙二肝40口用量研究 1.6k波姆用量研究 1.9「乙醇胺用量研究 19成品pH范围研究 20对羟基苯甲酸甲命用量研究 21处方耐用性研究 21处方稳定性研究 226结论 23处方研究结论 23处方变量的更新凤险评估 237.修订记录 24•概述XX为前列腺素合成抑制剂，具有抗炎、镇痛作用。局部应用其有效成份可穿透皮肤达到炎症区域，缓解急、慢性炎症反应，使炎性肿痛减轻、疼痛缓解。用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛。如缓解肌肉、软组织的扭伤、拉伤、挫伤、劳损、腰背部损伤引起的疼痛以及关节疼痛等。也可用于骨关节炎的对症治疗。2007年FDA批准Novartis生产的Voltaren®上市。2007到20年双氯芬酸半固体制剂销售总额约30.5亿美元，其中凝胶剂1.6亿美元，占42%销售额。本项目以先声药业开发的英太青作为参比制剂，开发规格为1%XX凝胶，以六类化药开发用于中国注册。本报告对XX凝胶处方前以及处方研究部分进行总结，考察XX凝胶处方中各辅料的种类以及用量，通过处方筛选得到最优处方，同时对处方的稳定性进行了初步研究。处方开发结果表明目标处方工艺可行性及稳定性良好，能生产出与RLD体外经皮渗透行为相似的产品，可据此进行XX凝胶制备工艺的开发。.产品设计处方工艺设计市售产品处方剖析«2.1-1.市售产品（英太青）处方信息表辅料名称辅料功能厂家先声药业（RLD）卡波姆增稠剂聚乙二醇400溶剂丙二障溶剂，保湿剂三乙醇胺pH调节剂对羟基苯甲酸甲酯防腐剂X先声英太青处方分析:1）由于XX在水中溶解度小，所以采用丙二醇与聚乙二醇为主药的溶剂，提高XX的溶解度。据美国IIG收载聚乙二醇400在局部用凝胶剂中的最大比例为45%。丙二醇作为半固体制剂的溶剂或潜溶剂比例为5~80%。2）增稠剂为卡波姆，辅料手册建议其一般用于凝胶剂的浓度为0.5%~2.0%。3）三乙醇胺用于调节凝胶的pH值，与卡波姆溶液中和后形成具有一定粘度的凝胶.4）对羟基苯甲酸丁酯为防腐剂，其通用量为0.02~0.4%。研发产品处方工艺设计表2.1-2.研发产品处方组成设计辅料名称型号厂家标准功能|∣G限度卡波姆980美国路博润公司进口注册标准JX20040137增稠剂1.5%聚乙二醇400湖南尔康制药股份有限公一司CP20溶剂45%丙二醇N/A湖南尔康制药股份有限公司CP20溶剂，保湿剂98.09%三乙醇股N/A江西阿尔法高科药业有限公司CP20pH调节剂N/A对羟基苯甲酸甲酯N/A北京桑普生物化学技术有限公司CP20防腐剂0.3%备注：研究院无采购对羟基苯甲酸丁酯，只有对羟基苯甲酸甲酯和丙酯。经调研，对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸丁酯的抗菌谱一致，故自研产品采用对羟基苯甲酸甲酯作为防腐剂。根据RLD剂型和XX理化性质，采用如下制备工艺：（1）相一制备：将卡波姆分散于搅拌的纯化水中溶胀完全。将三乙醇胺约等分成三次加入卡波姆溶液中，搅拌均匀。（2）相二制备：将主药、对羟基苯甲酸甲酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，于60℃水浴加热搅拌溶解后冷却。（3）两相混合：将相二缓慢加入相一中搅拌均匀。评价指标为外观形状、API含量和有关物质。采用该工艺制备的凝胶无色透明，含量、有关物质检测如下：

表2.1-3含量、有关杂质数据表批次XX含量(90.0%~1%)有关物质(总杂不得过1.5%)XX383.1%0.082.2产品属性2.2.1RLD关键属性剂析表2.2-1RLD(英太青)关健属性参数内容规格/批号XX1%∕35-121113包装规格15克：0.15克/支/盒包装材质铝管包装性状水溶性凝胶鉴别供试液色谱图中主峰保留时间与对照品溶液主峰保留时间一致装量符合中国药典20版规定微生物限度符合中国药典20版规定防腐剂含量符合中国药典20版规定有关物质0.1%含量3.7%粒度无晶体析出pH值符合中国药典20版规定粘度转子型号：S64：温度：25C,转速：2.0rpm；粘度：95380.扭力矩：31.8%稳定性阴凉处贮存期至少24个月有效期2年目标产品的质量概况(QTPP)根据原创产品的理化特性，确定了目标产品的质量概况(QTPP)(参见表2.2-2)。表222XX凝胶目标产品的质量概况(QTPP)

QTPP要素目标依据剂型凝胶剂药学等效性耍求：相同的剂型给药途径经皮给药药学等效性要求：相同的给药途径剂量XXI%药学等效性要求：相同剂量经皮渗透与RLD有相同的经皮渗透行为生物等效性耍求，需确保快速起效和有效性稳定性阴凉处贮存期至少24个月等于或优于参照药品贮存期药品质量属性物理属性药学等效性要求：符合中国药典20版药典标准或其它适用的质量标准鉴别PH粒度含量有关物质防腐剂含量微生物限度装量包装系统铝管包装需耍达到既定的贮存期并确凝胶剂在运输过程中的完整性可替代的给药方法无参照药品说明书中未列出对目标产品的质量属性进行分析，确定产品的关键质量属性（CQAs）（参见表2.2-3）。表2.2-3.目标产品的关健质*属性（CQAs）药品质・属性目标是否CQA?依据物理性质外观无色透明凝胶是API溶解情况与颜色和外观相关，对安全性和有效性有重要的影响，是关键质量属性。气味无不良气味否通常，有明显气味不直接与安全性和有效性直接相关联，但气味可影响患者的接受程度。对于这个产品，原料药和辅料均无不良气味。粘度与参照药品致是粘度可能影响药物经皮渗透性，对药物的有效性有着重要的影响，工艺变量可能影响产品的粘度。因此，在产品和工艺开发的整个过程中，都需要对该关键质量属性（CQA）进行评价。物理稳定性颜色不变，无品体析出是物理稳定性影响药物的安全性、有效性，工艺变量可能影响产品物理稳定性。因此，在产品和工艺开发的整个过程中，都需要对该关键质量属性（CQA）进行评价.

药品质量属性目标是否CQA?依据鉴别确定为原料药XX是*虽然对于安全性和有效性来说，鉴别项是关键指标，但这个关铜!质量属性可通过质量管理体系得到有效控制，并会在药品放行时进行监测。处方和工艺变量不会影响鉴别项。因此，在处方和工艺开发过程中不会对该关键质量属性（CQA）进行讨论。pH6$8.0是pH影响API的溶解性，对药物的有效性有着重要的影响。在处方和工艺开发的整个过程中，都需要对该关键质量属性（CQA）进行研究。含量标示含量的0%w/w是含量变化会影响安全性和有效性。工艺变量可能影响药品的含量.因此，对含量的测评贯穿于产品和工艺开发的整个过程中。有关物质任何单一杂质不得过1.0%,总杂不得过1.5%是处方和工艺变量都会影响有关物质。因此，在产品和工艺开发过程中要对有关物质进行评估。经皮渗透性与RLD-致是经皮渗透性是评价药品有效性的重要指标。处方和工艺变量均会影响经皮渗透性。在处方和工艺开发的整个过程中，都需要对该关键质量属性（CQA）进行研究。微生物限度应符合中国药典20版药典标准是不符合微生物限度将会影响患者的安全。因此，在处方和工艺开发过程中需要对该关键质量属性（CQA）进行详细的讨论.装量应符合中国药典20版规定否装量差异不会影响产品的安全性和有效性。因此，处方和工艺变量不太可能影响该关键质量属性（CQA‰上表中，外观、物理稳定性、粘度、pH、含量、有关物质、经皮渗透性、微生物限度是可能受到处方和/或工艺变量影响的关键质量属性，因此，在随后的处方和工艺开发研究中将对这些属性进行详细的研究与讨论。对于那些不太可能受处方和工艺变量影响的关键质量属性（CQAs）,包括鉴别、装量，将不会在本报告中进行详细的讨论。然而，这些关键质量属性（CQAs）仍然是目标产品的质量概况（QTPP）的目标要素，仍需通过一个良好的药品质量体系和控制策略来保证。.原辅料研究原料物理性质本品为白色或类白色结晶性粉末：有刺鼻感和引湿性；熔点：283-285C：在乙醇中易溶，在水中略溶，在三氯甲烷中不溶。化学性质实验证明，XX原料药对温度较敏感，其制成的凝胶放置40C一个月后，XX含量会降低,有关物质升高。生物学特性

XX属临床上常用的强效非备体镇痛抗炎药物，使用经皮给药的方式可避免胃肠道破坏和肝的首过作用，同时受皮肤角质层影响，渗透量小。其作用机理主要是对全身或局部的前列腺素的合成具有抑制作用，从而产生抗炎止痛的功效。其作用比消炎痛强2〜2.5倍，比阿司匹林强26〜50倍，有显著的镇痛、消炎、抗风湿和退热作用，同时有很好的耐受性。XX凝胶剂具有极好的透皮吸收性能，从而发挥局部疗效，能有效地避免高血药浓度所致的不良反应。有人考察XX经完整皮肤和人工膜的体外透皮能力，得出结论，经过2小时透皮吸收后，就可在接收液中可以检测到XX。原料药属性的风险评估根据原料药的理化性质和生物学特性，原料药属性对药品CQA影响的初始风险评估参见下表3.1-1。表3.1-1.对原料药属性的初始风险评估药品CQAs原料药属性晶型粒度分布(PSD)吸湿性溶解度含水量酸碱度杂J5化学稳定性外观低低低高低高低：i'l粘度低低低高低高低低物理稳定性低低低高低高低低PH低低低高低高低低含量低低ψ高低低低高有关物质低低低高低低高高经皮港透性低低低高低低低高微生物限度低低低低低低低低表3.1-2给出了各个属性风险评级的依据。表3.1-2.原料药属性初始风险评估的依据原料药属性药品CQAs依据晶型外观该原料药无多晶型，风险低。粘度物理稳定性PH含量有关物质经皮渗透性微生物限度粒度分布(PSD)外观原料药于凝胶中为溶解状态，粒度分布不影响药品的CQAs,风险粘度物理稳定性pH含量

原料药属性药品CQAs依据有关物质经皮添透性微生物限度吸湿性外观吸湿性不影响凝胶外观、粘度、物理稳定性和pH,风险低.粘度物理稳定性pH含量吸湿性对含量有一定的影响，风险中。有关物质吸湿性不影响凝胶有关物质、经皮渗透性和微生物限度，风险低。经皮沿透性微生物限度溶解度外观原料药于凝胶中为溶解状态，其溶解性影响外观、物理稳定性、粘度、pH、含量、有关物质、经皮渗透性、微生物限度，风险高.粘度物理稳定性pH含量有关物质经皮渗透性微生物限度微生物限度主要受辅料影响，不受原料药溶解度影响，风险低。含水量外观含水量由原料药质量标准控制（不超过1%）,对药品的CQAs影响小，风险低。粘度物理稳定性pH含量有关物质经皮港透性微生物限度酸碱度外观原料药酸碱度影响凝胶的最终pH值，对其外观、粘度、物理稳定性也有一定的影响，风险高。粘度物理稳定性PH含量原料药酸碱度对凝胶含量、有关物质、经皮渗透性和微生物限度

原料药属性药品CQAs依据有关物质影响小，风险低。经皮沿透性微生物限度杂质外观药品总杂质的量主要由原料药的质量标准控制，杂质限度符合中国药典的要求。在此限度范围内，杂质不太可能影响药品的外观、粘度、物理稳定性和pH,风险低。粘度物理稳定性pH含量有关物质原料药的杂质对凝胶的杂质有影响，风险高。经皮渗透性杂质不太可能影响药品的有关物质、经皮渗透性和微生物限度，风险低。微生物限度化学稳定性外观原料药化学稳定性影响其在凝胶中的存在形式，对凝胶的外观有影响，风险高。粘度凝胶粘度、物理稳定性主要与辅料有关，受原料药的化学稳定性影响较小，风险低。物理稳定性pH原料药对温度敏感，其化学稳定性会影响凝胶pH、含量、有关物质和经皮渗透性，风险高.含量有关物质经皮渗透性微生物限度凝胶微生物限度主要与防腐剂有关，受原料药的化学稳定性影响较小,风险低。辅料辅料选择依据表3.2-1辅料选择依据辅料名称型号厂家功能选择依据卡波姆980路博润增稠剂在低用量能产生高效的增稠作用，化学性质稳定安全，无毒性、刺激性及过敏反应，且与其他大多数辅料相容性好。卡波姆980具有高效增稠效果，能产生清澈透明的凝胶体。聚乙二醇400湖南尔康制药股份有限公司溶剂与RLD溶剂相同丙二醇N/A湖南尔康制药股份有限公司溶剂，保湿剂与RLD溶剂相同

三乙醇胺N/A江西阿尔法高科药业有限公司pH调节剂与RLD的pH调节剂相同对羟基苯甲酸甲酯N/A北京桑普生物化学技术有限公司防腐剂和RLD的对羟基苯甲酸丁酯的抗菌谱一致3.2.2辅料功能，生指标考察对以上辅料功能性指标进行相关的考察，结果汇总如下表。表3.2-2.辅料功能相关参数及检验结果辅料名称功能性指标可接受标准原厂批号内部结果原厂结果方法来源卡波姆980粘度40000mPa.s^60000mPa.s084720N/A526000mPa.sTM-EC00802聚乙二醇400264~300211901N/A272CP20丙二醇不得少于99.5%201207N/A99.6%CP20三乙醇胺99.0%~3.0%20120701N/A0.2%TM-EC01601对羟基苯甲酸甲酯含量不得少于99.0%201323N/AN/ACP20原辅料相容性N/A.处方及工艺筛选RLD处方可行性考察参照先声药业英太青凝胶说明书中的凝胶成分，设计初始处方，对处方、工艺可行性进行考察，批量为0g.处方见表4.1-1。«4.1-1XX凝胶初始处方物料名称，型母处方比例（%）XX01XX1.0卡波姆9801.5聚乙二醇40020丙二醇15三乙醇胺适量对羟基苯甲酸甲酯0.2水~0实验过程如下：1）取适量纯水，将卡波姆分散于搅拌的纯水中，溶胀完全。2）将主药加至聚乙二醇400和部分丙二醇中，超声溶解后加至卡波姆溶液中，搅拌混合。3）将对羟基苯甲酸丁酯加至剩余丙二醇中，超声溶解后加至上述溶液中，搅拌混合。4）加入pH调节剂，搅拌混合均匀。结果分析：①卡波姆溶液加入主药溶液后即变成白色凝胶，显微下观察，有大量的晶体析出。这是因为卡波姆溶液pH低导致主药析出。②逐渐加入三乙醇胺，凝胶颜色逐渐变浅，最后形成无色透明凝胶，粘度高，无流动性:显微观察，无晶体析出。这是因为加入三乙醇胺后凝胶pH升高，主药复溶。③与参比制剂对比，自制凝胶粘度大，主要是卡波姆980用量大而导致。RLD性质测定本项目选择先声药业产品英太青（批号：35-121113）为参比制剂.RLD的粘度测定转子型号：64,转速：2.0rpm,温度：25.0C。测定结果：粘度95380cP,扭矩31.8%。RLD的pH测定取样品2g,加水至20ml,搅拌均匀测定pH：7.46”RLD粘度、pH调节根据RLD的粘度和pH,通过改变卡波姆980和三乙醇胺的用量来调节自研品的粘度和pH,使之与RLD相近。 物料名称/型号处方比例（%）XXXXXXXXXX1.01.01.01.0卡波姆9800,80.830.830.83聚乙二醇40020202020丙二醇15151515三乙醇胺1.51.451.21.3对羟基苯甲酸甲酯0.20.20.20.2水61.561.52617761,67XX批实验过程同4.1实验过程。XX批实验过程如下：1）取适量纯水，将卡波姆分散于搅拌的纯水中，溶胀完全。2）将主药、对羟基苯甲酸丁酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，60℃水浴加热搅拌溶解，冷却后加入三乙醇胺，加至卡波姆溶液中。3）搅拌混合均匀。XX批实验过程如下：1）取适量纯水，将卡波姆分散于搅拌的纯水中溶胀完全，加入三乙醇股搅拌均匀。2）将主药、对羟基苯甲酸丁酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，60℃水浴加热搅拌溶解，冷却加至卡波姆溶液中。3）搅拌混合均匀。结果分析:①XX、Xx批中卡波姆溶液加入主药溶液后即变成白色凝胶，显微下观察有大量的晶体析出；逐渐加入三乙醇胺，凝胶颜色逐渐变浅，最后形成无色透明凝胶。②XX批中卡波姆溶液加入主药溶液后有白色团块；搅拌，白色团块逐渐较少，最后形成无色透明凝胶。③Xx批中卡波姆溶液加入主药溶液后卡波姆呈团块状分散，无白色团块；搅拌后，形成无色透明凝胶。④粘度、pH测定结果粘度、pH测定方法同4.2RLD测定方法。 项目批次

pH7.547.597.317.45粘度(cP)86321130009358094780扭矩(%)28.837.831.231.6XX批的粘度、pH与RLD相近。原型处方建立XX批处方满足工艺可行性要求，将其确定为原型处方，在此基础上进行进一步的处方筛选研究。.处方研究处方变量的初始风险评估处方变量的初始风险评估结果参见表5.1-1。风险分级的依据参见表5.1-2。表5.1-1.处方变量的初始风险评估药品CQA处方变量卡波姆980用量三乙募胺用量聚乙二醇400用量丙二障用*对羟基苯甲酸甲曲用量外观高高高高低粘度高高高高低物理稳定性高高高高低pH高高低低低含量低低中中低有关物质低低低低低经皮渗透性低低中中低微生物限度低低低低高表5.1-2处方变量初始风险评估依据处方变量药品CQΛs依据卡波姆980用量外观卡波姆980为增稠剂，对凝胶外观影响大，风险高口粘度f波姆980为增稠剂，对凝胶粘度影响大，风险局。物理稳定性卡波姆980影响原料药的溶解度，对凝胶物理稳定性影响大，风险!¾QpH卡波姆980水溶液呈酸性，影响凝胶的pH,风险高中含量含量受投药量影响较大，风险低。有关物质代波姆980用量对有关物质影响较小，风险低。经皮渗透性原料药溶于凝胶中，卡波姆980用量对经皮渗透性影响小，风险低。微生物限度微生物限度主要受防腐剂影响，风险低。

处方变量药品CQAs依据三乙界胺用量外观三乙醇胺调节凝胶pH,对凝胶外观、粘度影响大，风险高。粘度物理稳定性三乙醇胺调节凝胶pH,影响原料药的溶解度，对凝胶的物理稳定性影响大，风险高。pH三乙醇胺为pH调节剂，对凝胶pH影响大，风险高。含量含量受投药量影响较大，风唆低。有关物质三乙醇股用量对有关物质影响较小，风险低。经皮渗透性三乙醇胺对经皮渗透性影响小，风险低。微生物限度微生物限度主要受防腐剂影响，风险低。聚乙二募400用量外观聚乙二醇400为溶剂，溶解原料药，对凝胶外观、粘度和物理稳定性影响大，风险高。粘度物理稳定性pHpH主要受卡波姆980、三乙醇胺用量影响，聚乙二醇400对pH影响小，风险低。含量聚乙一醇400作为溶剂溶解原料药，对含量有-定的影响，风险中。有关物质有关物质原料药本身性质和制备工艺的影响，受聚乙二醇400影响不大，风隆低。经皮渗透性聚乙一醇400溶解原料药，对经皮渗透性有一定的影响，风险中.微生物限度微生物限度主要受防腐剂影响，风险低.丙二募用量外观聚乙一醇400为溶剂，溶解原料药，对凝胶外观、粘度和物理稳定性影响大，风险高。粘度物理稳定性pHpH主要受卡波姆980、三乙醇胺用量影响，聚乙二醇400对pH影响小，风险低。含量丙二醇作为溶剂溶解原料药，对含量有一定的影响，风险中。有关物质有关物质主要受原料药本身性质和制备工艺的影响，受丙二醇影响不大，风脸低。经皮渗透性聚乙一醇400溶解原料药，对经皮海透性有一定的影响，风险中。微生物限度微生物限度主要受防腐剂影响，风险低。对羟基苯甲酸甲酯用量外观对羟基苯甲酸甲酯为防腐剂，对外观、粘度、物理稳定性、pH、含量、有关物质和经皮渗透性影粘度

处方变量药品CQAs依据物理稳定性响小，风险低pH含量有关物质经皮沿透性微生物限度对羟基苯甲酸甲酯为防腐剂，主要影响微生物限度.凤险高。丙二醇用量研究丙二醇在处方中作为溶剂使用，其用量影响制剂的外观、粘度、物理稳定性和含量，因此需要对其用量进行考察，具体处方如表5.2-1所示。表5.2-1丙二醇用量研究处方物料名称/型号处方比例（%）XX11-01XX11-02XX16-01XX16-02XX16-03XX17XX1.01.01.01.01.01.0卡波姆9800.830.830.830.830.830.83聚乙二醇400202020202020丙二醇512182011三乙醇胺1.31.3131.31.31.3对羟基苯甲酸甲酯0.20202020.202水71.6766.6764.8758.6756.6765.67实验过程如下：1）相一制备：将卡波姆分散于搅拌的纯水中溶胀完全，加入三乙醇胺搅拌均匀。2）相二制备：将主药、对羟基苯甲酸丁酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，60℃水浴加热搅拌溶解1冷去h3）混合：将相二加至相一中，搅拌混合均匀。结果分析：1）实验现象①XX11批中两相混合搅拌后，均有白色团块析出，显微下观察有晶体；搅拌一小时，白色团块不消失；静置过夜，白色团块消失，凝胶中出现可见晶体。②XX16批中两相混合搅拌后，均无白色团块析出，最后形成无色透明凝胶。③XX17批中两相混合时相一表面变白；搅拌后，有白色小团块析出，最后形成无色透明凝胶。由实验现象可以看出，丙二醇用量小于11%时，成品中API容易析出，影响制剂的外观、物理稳定性和含量。2）粘度、pH测定结果粘度、pH测定方法同4.2RLD测定方法。项目批次XX11-01XX11-02XX16-01XX16-02XX16-03XX17

PH7.487.487.407.407.387.39粘度（cP）700020009807990581881800000扭矩（%）35.834.032730.229.433.4由上表可知，成品粘度随着丙二醇用量增大而降低。RLD粘度值在丙二醇用量12%~18%时样品的粘度范围内。3）将XX16批样品置于30P、40C放置天，比较天后的含量和有关物质，结果见表522和表523。表5.2-2丙二薛用量研究含量结果批次时间含量（%）RD(%)XX16-010天020.030C天99.70.14TC天99.70.3XX16-020天0.30.130,C天99.80.040七天0.30.3XX16-03。天0.90.230'C夭99.90.540'C天0.20.2表5.2-3丙二尊用量研究有关物质结果杂质名称RRT限度XX16-01XX16-02XX16-03。氏30'C天40C天。尺30,C天40'C天口犬30t天40'C天杂质A0.498<0.5%/vLOQ0.04/<LOQ0.03/<LOQ0.04未知0.692£1.0%0.020.020.020.02<LOQ0.02<LOQ002<LOQ未知0.789<1.0%0,040.040.030.030,030,030,040,030.03未知1.448<LO%0.02/<LOQ0.020.02<LOQ0.02<LOQ<LOQ未知2.042<1.0%0.020.020.020.020.02/0.02//总杂<1.5%0.0.080.110.090.080.080.080；050.07由以表5.2-2和5.2-3可以看出，样品放置30℃、40℃天后，XX含量降低趋势不明显,变化趋势不大，有关物质变化很小。该贮存条件对XX稳定性影响较小。4）由以上实验结果可以看出，丙二醇用量对制剂外观、粘度、物理稳定性影响大，对含量和有关物质影响并不明显，证明依地酸二钠用量并不影响处方中原料药的稳定性。测得RLD中该辅料的用量为11.4%,而丙二醇作为半固体制剂的溶剂或潜溶剂比例为5~80%,因此在自制凝胶中，采取不违背IG的原则的前提下，选用与RLD接近的用量，故丙二醇的用量定为15%,聚乙二醇400用量研究聚乙二醇400在处方中作为溶剂使用，其用量影响制剂的外观、粘度、物理稳定性和含量，因此需要对其用量进行考察，具体处方如表5.3-1所示。表5r31聚乙二醇400用量研究处方物料名称/型号 处方比例（%）

XX18-01XX18-02XX19XX20-02XX20-02XX20-03XX1.01.01,01,01,01.0卡波姆9800.830.830.830.830.830.83聚乙二醇400515262320丙二醇151515151515三乙醇胺1.31,3131.31.31.3对羟基苯甲酸甲酯0.20.2020,20.202水76.6771.6766.6755.6758.6761.67实验过程：同5.2实验过程。透皮实验过程：取自制凝胶XX20批样品与RLD比较经皮渗透性。采用宜立式Franz扩散池,水浴温度为37℃。将处理好的小猪皮肤（背部）固定于供给室和接受室之间，有效渗透面积为3∙14cm2,接收液为pH7.2的磷酸盐缓冲液（自制），将0.5g凝胶均匀涂抹于供给室中皮肤上，开启磁力搅拌200rpm,于2h,4h,6h,8h,h,12h,24h取接受液1ml,离心取上清液，同时补充等量的接受液。将透皮后的皮肤剪碎置于5mL离心管中，加5ml0.1MNaOH与甲醇的混合溶液超声15min,滤过，与接收液HPLC分析，比较各组样品皮肤滞留量。结果分析：1）实验现象①XX18批静置，凝胶中均出现可见晶体。②XX19批搅拌后凝胶中有细小白色团块。在此基础上进行聚乙二醇400用量为18%、19%的实验，搅拌后凝胶中有细小白色团块不消失。③XX20批中两相混合时无明显白色小团块析出，搅拌后团块消失，最后形成无色透明凝胶。由实验现象可以看出，聚乙二醇400用量小于%时，成品中API容易析出；聚乙二醇400用量小于20%时，凝胶中的白色团块经搅拌不能完全消除。2）粘度、pH测定结果粘度、pH测定方法同4.2RLD测定方法。 项目批次XX20-02XX20-02XX20-03pH7417397.40粘度SP）662867738491181扭矩（%）22.125.830.4由上表可知，成品粘度随着聚乙二醇400用量增大而降低。3）将XX20批样品置于30"C、40C放置天，比较天后的含量和有关物质，结果见表5.3-2和表5.3-3。表5.3-2聚乙二醇400用量研究含量结果批次时间含量（%）RD(%)XX20-010天99.40.030℃天99.10.540C天99.30.1

XX20-02。天99.40.130℃天98.90.240,C夭98.90.2XX20-030天98.70.030C天98.20.040'C天98.40.1表5.3-3聚乙二醇400用量研究有关物质结果杂质名称RRT限度XX20-01XX20-02XX20-03。天30C天40tC天。天30,C天40,C天。天30cC天40sC天未知0.4≤ι.o%/<L∞//////杂质A0.498<0.5%/<L∞0.03/<LOQ0.03<LOQ0.04未知0.692≤1.0%/////『///未知0.789≤l.0%0.030.030.030.030.030.030.030.030.03未知1.448≤1.0%0.02<L∞<LOQ0.02<LOQ0.020.02<LOQ<LOQ未知1.760≤L0%/<L∞<LOQ/<LOQ<LOQ/<LOQ<LOQ未知2.042<1.0%/<L∞0.020.020,020.02/0.020.02总杂≤1.5%0.050.030.080.070.050,0.050.050.09由表5.3-2和5.3-3可以看出，样品放置30C、40C天后，XX含量降低趋势不明显，变

化趋势不大，有关物质变化很小。证明，该贮存条件对XX稳定性影响较小。4）经皮渗透结果如图5.3-1和5.3-2所示，XX20三个亚批样品的经皮渗透量与RLD相比无显著性差异，XX20-01/02的皮肤滞留量与RLD相比无显著性差异。图5.3-1自制凝胶与RLD透皮实验经皮渗透量^‰u^-S2^S^^120.000ιoo.ooα80.000^‰u^-S2^S^^120.000ιoo.ooα80.00060.00040.0∞20.0000,0□0—♦—PEG40026%-∙-PEG40023«PEG40020%—J刻图5.3-2自制凝胶与RLD透皮实验皮肤滞留量^i^s^^i^s^由以上实验结果可以看出，聚乙二醇400用量对制剂外观、粘度、物理稳定性影响大，对含量、有关物质和经皮渗透性影响并不明显。测得RLD中该辅料的用量为20.7%,据美国HG收载聚乙二醇400在局部用凝胶剂中的最大比例为45%。因此在自制凝胶中，采取不违背IIG的原则的前提下，选用与RLD接近的用量，故聚乙二醇400的用量定为23%。卡波姆用量研究由5.3实验结果可知，当丙二醇用量为15%、聚乙二醇400用量为23%时，成品粘度较低。因此，需要调节卡波姆980用量使成品粘度与RLD相近，具体处方如表541所示。表5.4-1卡波姆980用量比研究处方物料名称/型号处方比例(%)XX28XX29XX1.0to卡波姆9800.850.88聚乙二醇4002323丙二醇1515三乙醇胺1.351.40对羟基苯甲酸甲酯0.202水58.658.52实验过程：同4.2实验过程。结果分析：1)粘度、pH测定结果粘度、pH测定方法同4.2RLD测定方法。项目批次XX28XX29pH7.427.41粘度(cP)965813000扭矩(%)32.23422)由上表可知，卡波姆980用量为0.85%时，粘度与RLD接近。因此卡波姆980用量定为0.85%,三乙醇胺用量定为1.35%。三乙醇胺用量研究三乙醇胺调节凝胶pH,影响原料药的溶解度，对凝胶的外观、粘度和物理稳定性影响大。通过考察三乙醇胺用量调节pH,以筛选出最佳用量，具体处方如表5.5-1。结果分析:结果分析:表5.6∙1三乙呼胺用量研究处方物料名称/型号处方比例(%)XX39-01XX39-02XX39-03XX1.01.01.0卡波姆9800.85685685聚乙二醇400232323丙二醇151515三乙醇胺0.81.453.0对羟基苯甲酸甲酯0.20.20.2水59.1558.556.95

1）实验现象①XX39-01批两相混合即形成白色凝胶，显微下观察有大量晶体析出。②XX39-02/03批两相混合时均无无晶体析出。2）粘度、pH测定结果粘度、pH测定方法同4.2RLD测定方法，项目批次XX20-02XX20-02XX20-03pH6.977.458,43粘度（cP）1740008938193281扭矩（%）5&08938193281由以上实验结果可知，三乙醇胺用量过低时成品中AP容易析出。测得RLD中该辅料的用量为1.4%。因此三乙醇胺用量定为1.5%。成品pH范围研究API在凝胶中的溶解情况受pH影响大，从而影响凝胶的外观、粘度、物理稳定性、含量。因此，对成品的pHf范围进行考察。具体处方如表5.5-1所示。表5.6-1成品pH范围研究处方物料名称/型号处方比例（%）XX42-01XX42=02XX42-03XX42-04XX42-05XX42-06XX44XX1.01.01.01.01.01.01.0卡波姆9800.850,850,850.850650650.85聚乙二醇40023232323232323丙二醇15151515151515三乙醇胺0.40.51.01.151.853.01.1对羟基苯甲酸甲≡⅛0.20.2020.20.20.20.2水59.5559.4558.9558.8558.156.955&9结果分析：1）实验现象①XX42-01/02/03批两相混合即形成白色凝胶，显微下观察有大量晶体析出。②XX42-04/05/06批两相混合时均无无晶体析出。③XX44批两相混合时形成淡白色凝胶，显微下观察有大量晶体析出。2）粘度、pH测定结果粘度、pH测定方法同4.2RLD测定方法。项目批次XX42-01XX42-02XX42-03XX42-04XX42-05XX42-06XX44pH6.076.536.867.337.858.477.25粘度（cP）2470002290001380009328011200013300090281扭矩（%）85.376.59328031.137.544.630.13）将XX42-04/05/06样品于40℃放置1个月，比较含量和有关物质，结果见表5.6-2和表5.63表5.6-2成品pH范围研究含量结果

批次时间含量（%）RD(%)XX20-040天530.140℃1个月5.70.0XX20-050天3.90.840℃1个月270.1XX20-060天3.40.340"C1个月2.30.11£5.6-3成品pH范围研究有关物用结果杂质名称RRT限度XX42-04XX42-05XX42-06。夭4091个月0天40'C1个月。夭40"C1个月杂质A0.49≤0.5/0.05/0.02//未知0.74WLO/0.06/0.02//未知0.79<L00.030.030.030.030.030.04未知1.33<10/0.02/0.02//未知140WLO/0,03////未知未知1461.77<1.00.020.030.020.020.020.020.02≤L0002<LOQ0.030.02<LOQ未知2.05<1.00.030.030.020.04<LOQ0.02未知2.24曰.0/<LOQ/<L∞/0.02未知2.40≤L0/<LOQ///总杂<1.50.110.260.071.18070.由表5.6-2和5.6-3可以看出，样品放置40℃1个月后，XX含量降低，有关物质增大。4）冻融试验将XX42-04/05/06样品置于60℃、一18C进行冻融试验三个循环。每一个循环结束后显微观察，均无无晶体析出。由上述实验结果可知，凝胶pH低于7.3时API析出。XX42-04/05/06于40C放置1个月后含量和有关物质变化不大，较稳定。因此，确定成品的pH范围为7.3~8.5。对羟基苯甲酸甲酯用量研究对羟基苯甲酸甲酯在处方中为防腐剂，对微生物限度影响大，需要通过抑菌效力实验来确定其用量。表5.6-1对羟基莘甲酸甲酯用量研究处方物料名称/型号处方比例（%）XX45-01XX45-02XX45-03XX45-03XX1.01.01.01.0卡波姆9800.850.B50.850.85聚乙二醇40023232323丙二醇15151515三乙醇胺0.10.180.200.22对羟基苯甲酸甲酯1.51.51.51.5水58.5558.4758.4558.43抑菌效力正在进行中，后续将补上该部分结果。处方耐用性研究

根据处方筛选结果，在确定的处方下，考察凝胶辅料范围在一定程度（90%-1%）内变动对于产品质量属性的影响，确定辅料用量范围。13022050-01/02,分别将处方中的卡波姆980、聚乙二醇400、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯和三乙醇胺的用量调整为目标用量的90%和1%制备凝胶，考察处方的耐受性。表5.8-1处方耐用性研究处方物料名称/型号处方比例（%）XX50-01XX50-02XX1.01.0卡波姆98007650.935聚乙二醇40020.725.3丙二醇13516.5