围术期抗凝药与应对策略

围术期抗凝药与应对方略朱斌1叶铁虎1华宝来21中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院麻醉科(100730)2中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院血液科(100730)摘要抗凝/抗血小板治疗用于防止危险人群的栓塞事件，中断或暂停尽管能够减少围术期出血几率但增加了血栓形成的可能。因此，应当理解围术期惯用抗凝/抗血小板药品的药效和药代学特点，以采用适宜的应计方略，来平稳并减少出血与栓塞的风险。随着对血栓栓塞性疾病认识的进一步和新型抗栓药品的持续显现，越来越多的病人在围手术期将同意抗凝/抗血小板治疗。可能的出血风险无疑给外科手术带来了庞大的挑战，因此，应当理解围术期惯用抗凝/抗血小板药品的药效和药代学特点，以采用适宜的应计方略，来平稳并减少出血与栓塞的风险。1围术期抗凝/抗血小板药凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相增进的两个要紧环节。抗栓治疗要紧针对两个环节，分不称抗凝治疗和抗血小板治疗。静脉系统血栓的防治要紧针对凝血酶；动脉血栓的防治则以抗血小板为主。而有关某些重症病人，如急性冠脉综合征，可能需要同时使用抗凝和抗血小板药品[1]。1.1常见抗凝药品1.1.1香豆素衍生物[2]代表药品为华法林，是要紧的口服抗凝药。华法林是维生素K拮抗剂，妨碍凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用显现较慢，同样口服后8~12h后才发挥作用，1~3d达成高峰，停药后其抗凝作用坚持2~5d。凝血酶原时刻（PT）要紧用于监测华法林的抗凝成效。多数情形下，华法林抗凝治疗时，应坚持PT所对应的国际原则化比值（INR）2~3。1.1.2原则肝素与低分子量肝素[3-4]普通肝素（UnfractionatedHeparin,UFH）与低分子量肝素(LowMolecularWeightHeparin,LMWH)要紧通过激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）来发挥强大的抗凝作用。UFH的剂量-效应（dose-effect）有关性较差，其强度与持续时刻并不随剂量增加而成正比增强及延长。肝素有关的出血风险随剂量增加。其半衰期与给药剂量有关，静脉注射UFH100、400、800IU/kg，半衰期分不为1、2.5、5h。能够用鱼精蛋白静脉注射来中和UFH的抗凝效应，使用比例为：鱼精蛋白1mg∶UFH100U。LMWH半衰期是UFH的3~4倍，抗凝成效呈明显的量效关系，临床应用无需常规监测APTT。较少诱发血小板减少症，不易被鱼精蛋白拮抗，不用于体外循环抗凝。1.1.3直截了当的凝血酶克制剂要紧涉及：水蛭素(Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。克制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的参加，因此，抗凝成效确切且可推测性强。直截了当抗凝血酶药品治疗剂量窗口专门狭小，且无特异拮抗药，限制了其在临床应用。1.2抗血小板药品1.2.1阿司匹林阿司匹林通过克制血小板膜上的环氧化酶，而不可逆地克制血小板功效。尽管咨询世已逾百年，现在仍是研究和临床应用的主流药品，在心脑血管病的一/二级防止中，得到了广泛地使用。1.2.2噻氯匹定和氯吡格雷抵克力得，即噻氯匹啶；波立维，即氯吡格雷(Clopidogrel)均为血小板ADP受体拮抗剂，不可逆克制血小板功效。由于跟阿司匹林作用机制不同，这两类药品常联合应用于高风险病人，如冠脉支架植入术后和急性冠脉综合征患者，以协同拮抗血小板集合功效。1.2.3糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体拮抗剂[5]要紧涉及：阿昔单抗（abciximab）、Tirofiban和Eptifibatide，作用于血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体，从而克制血小板集合。由于缺少特效的抗血小板药品拮抗剂，在某些急需复原血小板功效的情形下，输注血小板可能是唯独的选择。2应计方略需要长久服用抗凝药的病人多见于静脉血栓栓塞症、遗传性高凝状态、机械心脏瓣膜置换术后或房颤。长久的抗血小板治疗则见于冠心病、脑血管病以及外周血管病病人。合理的抗凝治疗能够减少静脉血栓栓塞风险达80%；在机械心脏瓣膜置换术后的病人，减少动脉血栓栓塞风险可达75%，而在房颤病人可达66%[6]。抗凝治疗带给那些需要同意外科手术病人的要紧咨询题是围术期出血。然而中断治疗可能会增加血栓形成的机会，而术后过早的复原抗凝治疗又可能会增加术后出血的危险。所幸的是，因术前服用抗凝药品造成术后致命性的大出血专门罕见，而其它严峻术后的并发症也往往与之无关。相反，术后显现致命性的动静脉系统栓塞（如脑卒中和肺栓塞）却屡见报道。Takahashi等[7]曾报道，一名67岁因同意过主动脉机械瓣膜置换术后长久服用华法林抗凝治疗的男性病人，拟行择期的下肢静脉曲张剥脱术。其华法林于术前3d停用，术后6h发生急性心肌梗死，其缘故可能与停用抗凝治疗有关（华法林“反跳”）。因此，服用抗凝/抗血小板药品的病人拟同意外科手术时，应当考虑到三个方面的情形：①可能增加的围术期出血；②手术的种类；③动静脉血栓栓塞的后果。同样而言，动脉血栓栓塞后果最为严峻：其中20%为致命性，而40%可造成病人长久失能。静脉血栓栓塞后果则相对较轻，与静脉血栓栓塞有关的死亡率为6%；而与术后大出血有关的死亡率为3%[6]。2.1抗凝药品应计方略抗凝治疗的病人在同意外科手术时，围术期应计方略可分为：保守方略和主动方略。前者指术前停用华法林3~5d，术后尽快复原华法林治疗；后者指在围术期停用华法林期间，使用肝素替代。采用何种方略应当按照病人和外科手术的具体情形而定。牙科的小手术、白内障摘除术和人工晶状体植入术，病人术前不必停用抗凝药品。局部应用血速宁（止血环酸）或6-氨基己酸有助于减少这类病人的拔牙后出血。需要球后麻醉的眼科手术应当在术前停用华法林。有关胃肠道内窥镜手术，应按照可能的出血情形来决定与否停用抗凝药。上消化道镜检，出血风险低，同样无需停药；而有关存在较高出血几率的内窥镜术如结肠镜、息肉切除及括约肌切开术等则往往需要停用华法林[8]。在INR≤1.5，大多数外科手术能够安全实施。如果病人来不及停用香豆素衍生物，按照INR情形，皮下注射维生素K1~10mg，在8~10h内可纠正华法林的抗凝成效，但有时可能需要追加剂量。尽管维生素K经静脉使用可即刻起效，但有可能造成严峻的过敏反映，曾有过快速静脉注射致死的报道。有关重症患者如果必须静注时，速度不应超出1mg/min。有关INR在2~3的病人，口服维生素K1~2mg可在24h内纠正华法林的抗凝成效[9]。而有关某些病人，如，人工心脏瓣膜术后、心房纤颤、高凝状态以及深静脉血栓形成患者，停用华法林所带来的风险可能要远不不大于抗凝治疗。近期发生的静脉血栓栓塞患者（专门是<30d），显现再栓塞的几率高达50%，华法林能够使这种风险减少约80%[10]。因此，择期手术应当尽量推迟，否则应采纳主动方略，即在围术期使用肝素替代，以确保术前和术后INR>2。如果INR在抗凝治疗靶范畴之内，术前6h停用原则肝素，足以确保术中复原正常的凝血功效。术后12h可复原肝素替代治疗（如果存在明显渗血应推迟），直至病人能够口服抗凝药品，最后坚持INR>2。动脉系统一旦发生栓塞后果更为严峻，因此，动脉栓塞30d以内患者，应推迟其择期手术。对必须手术者，术前应使用静脉肝素替代治疗，而术后除非该患者术后出血几率较低，否则同样不必像防止静脉栓塞那样主动使用肝素。在重大外科手术后，对这类患者不倡导静脉使用肝素，必要时可考虑皮下注射低剂量原则肝素或低分子量肝素。总之，由于病人的个体化和所实施外科手术的不同，现在并没有原则的规范能够遵照，在决定采用何种应计方略，或决定肝素的使用时机和达成的抗凝程度时，应充足考虑到出血和栓塞这两种不同的风险。不同的应计方略即意味着不同的临床结局。Dunn等[11]分析了31份报道、累计1868例同意抗凝治疗同时拟行外科手术的病人，其成果为：共有29例病人（1.6%）显现动脉系统栓塞，其中脑卒中事件7例（0.4%）。共有237例病人围术期持续使用口服药抗凝治疗，其中1例显现栓塞事件（0.4%）；996例病人停用口服抗凝药而未用静脉肝素替代（保守方略），其中6例显现栓塞事件（0.6%）；166例病人停用口服抗凝药但使用静脉UFH替代，无栓塞事件发生（0%）；180例病人停用口服抗凝药但使用皮下LMWH替代，其中1例显现栓塞事件（0.6%）；其它21例栓塞病人没有特定的围术期应计方略。尽管LMWH同UFH相比，有量效有关性好、抗凝成效容易推测、无需常规实验室监测、较少引发血小板减少症等诸多优势，然而围术期抗凝治疗的“主动应计方略”中的肝素替代治疗现在仍以UFH为主。使用LMWH抗凝还没能够进入美国FDA有关围术期主动应计方略的适应症，其效应、安全性、剂量以及给药时机等咨询题仍有待进一步的临床研究。2.2抗血小板药品应计方略有关择期手术病人，与否需要停用阿司匹林始终是有争议的咨询题。尽管担忧会增加手术出血，但文献表明，不管是大剂量阿司匹林1.2g/d（300mg每天4次）和3.6g/d（900mg每天4次）或小剂量100mg/d都不增加围术期出血量[12]。因此，现在多认为：如果是在举荐剂量范畴内，单独使用抗血小板药品如阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷，非心脏手术术前能够不停药。如果病人将要同意心脏手术专门可能会体外循环，且病人冠心病病情稳固（如稳固性心绞痛），能够考虑停用阿司匹林7d，但术后48h内应尽快复原抗血小板治疗。如果病人同意的是不停跳冠脉搭桥术，术后应赶忙复原两种抗血小板药品治疗，以避免血栓形成。服用氯吡格雷的病人如果同时服用阿司匹林，不管是同意心脏或非心脏手术，均应考虑停用氯吡格雷5d。现在，多个抗血小板药品联合治疗多用于冠脉情形处在不稳固期（急性冠脉综合征）的病人，因此，停用抗血小板药品应按照病人情形而定，必要时可能需要推迟外科手术。2.3抑肽酶抑肽酶（aprotinin）是一种非特异性丝氨酸蛋白酶克制剂，含有强力的抗纤维蛋白溶解作用，同时克制激肽开释酶和白细胞蛋白酶如弹力蛋白酶，激活C蛋白，爱惜并提高血小板功效。低浓度（>50KIU/ml）强力克制血纤维蛋白溶酶，高浓度（>200KIU/ml）同时克制激肽开释酶和白细胞蛋白酶如弹力蛋白酶。抑肽酶是现在唯独经美国FDA同意的用于心脏手术以减少出血的药品，其举荐使用方法为：手术开始后静脉200万KIU，后来以50万/h持续用至手术终止，另外，在预充液中加入200万KIU。大量文献[13]报道，术前使用抑肽酶可减少心脏直视手术出血量40％～50％和肝移植手术出血量的40％～60％。抑肽酶应用的要紧副作用涉及栓塞、过敏、肾毒性和循环克制。在高凝病人，如恶性肿瘤、布加综合征、门静脉血栓的病人不适宜使用。虽有血栓形成的个案报道，但Molenaar的研究[14]表明抑肽酶含有强抗纤溶作用和较弱的抗凝作用，不致引发血栓形成。抑肽酶提取于牛肺组织，过敏反映较常见，0.7%的患者初次接触显现过敏反映，二次接触后过敏反映上升到10%左右。因此，使用前应做过敏实验。如果呈阳性，则不用抑肽酶，或可考虑在建立体外循环后使用，或用血速宁替代。另外，在严峻肾功效不全也应慎用。循环克制采纳同样支持即可。2.4输注血液制品2.4.1血小板输注指征[15]①发热、肝素治疗或微小活动性出血的白血病病人，如果其血小板计数<1万/μl，或存在上述风险，其血小板计数<2万/μl；②有关重大手术，输注血小板以坚持其计数>5万/μl，专门在显现微血管出血时；而有关小手术，即使血小板计数<5万/μl，也能够不予输注；③在某些可能存在血小板功效专门（如体外循环后）以及出血可能造成灾难性后果（如神经外科手术）的情形下，可考虑输注血小板以坚持其计数在5~10万/μl；④尽管血小板计数>10万/μl，如果存在严峻的功效障碍，如服用抗血小板药品，也能够考虑输注血小板。2.4.2新颖冰冻血浆（FFP）输注指征[15]①紧急情形下，用于拮抗维生素K拮抗剂如华法林等的抗凝治疗；②存在微血管出血，且INR>1.6，或APTT不不大于正常值1.5倍以上；③大量输血（24h内用库存血置换病人全部血容量或数小时内输注血量超出4000ml）病人，即使INR或APTT不可知，如果显现微血管出血时。血小板和FFP输注可能会带来某些并发症，如发热、过敏反映、细菌污染及输血有关的急性肺损害，因此在输注血液制品时，应把握严格的适应症。严禁使用FFP来进行容量替代治疗。每单位血小板输注能够提高血小板计数0.5~1万/μl，FFP能够按照10ml/kg剂量来改善病人凝血状况。曾经有文献建议输注红细胞来改善凝血功效，然而仅红细胞压积的减少可能局限性以明显妨碍凝血功效。运用血栓弹力图（TEG）研究红细胞压积对体外血液标本凝血状况的妨碍，其成果显示：如果保持血小板计数和凝血因子浓度在正常水平，即使红细胞压积从40%减少到10%，其凝血功效仍旧正常[16]。2.5重组激活因子Ⅶa重组激活因子Ⅶa（rFⅦa）是一种新型的促凝剂，是现在唯独的不仅能够替代某一凝血因子缺失的治疗，并且能启动并增进整个凝血过程的止血药品。rFⅦa第一结合组织因子并激活血小板，从而快速激活了Ⅱ因子和Ⅹ因子。其成果是造成了局部凝血酶暴发，这不仅反馈激活内源性凝血途径诸因子并且激活了更多的血小板，从而最后造成了纤维蛋白的产生。rFⅦa要紧的优势在于：其促凝血效应仅显现在损害血管局部而非全身循环。rFⅦa差不多成功地应用于华法林所致的出血、血小板数量及功效专门以及某些外科手术的严峻出血，能够明显减少出血，减少大手术术中输血的可能。一项随机双盲评判防止性使用rFⅦa止血效应的临床研究[17]显示：在耻骨后前列腺切除手术过程中，单次剂量rFⅦa20μg/kg或40μg/kg能够较安慰剂组明显减少失血量（rFⅦa20、40μg/kg组和安慰剂组失血量分不为：1235ml、1089ml和2688ml）。3结语越来越多的病人在围术期可能会同意抗凝和/或抗血小板治疗，同时，某些新的、不可拮抗的抗凝/抗血小板药品在临床的应用，这给外科手术及围术期治理带来了新的挑战。因此，应理解其药效和药代学特点，并结合手术及个体病人的情形，方便采用适宜的应计方略，来平稳并减少出血与栓塞的风险。参考文献胡大一.心血管疾病的溶栓、抗栓治疗.见叶任高陆再英主编内科学，人民卫生出版社，第6版：358-362.HirshJ,FusterV,AnsellJ,etal.AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiologyFoundationguidetowarfarintherapy.Circulation,;107(12):1692-1711.QuinlanDJ,McQuillanA,EikelboomJW.Low-molecular-weightheparincomparedwithintravenousunfractionatedheparinfortreatmentofpulmonaryembolism:ameta-analysisofrandomized,controlledtrials.AnnInternMed,;140(3):175-183.EikelboomJW,AnandSS,MalmbergK,etal.Unfractionatedheparinandlow-molecular-weightheparininacutecoronarysyndromewithoutSTelevation:ameta-analysis.Lancet,;355(9219):1936-1942.IbbotsonT,McGavinJK,GoaKL.Abciximab:anupdatedreviewofitstherapeuticuseinpatientswithischaemicheartdiseaseundergoingpercutaneouscoronaryrevascularisation.Drugs,;63(11):1121-1163.KearonC,HirshJ.Managementofanticoagulationbeforeandaftersurgery.NEnglJMed,1997;336(21):1506-1511.TakahashiT,KawamataT,NamikiA.Acaseofpostoperativeacutemyocardialinfactionduetotheinterruptionofanticoagulationtherapy.Masui,;51(3):280-282.JafriSM.Periproceduralthromboprophylaxisinpatientsreceivingchronicanticoagulationtherapy.AmHeartJ,;147(1):3-15.HirshJ,DalenJE,AndersonDR,etal.Oralanticoaulants:mechanismofaction,clinicaleffectiveness,andoptimaltherapeuticalrange.Chest,;119(1Suppl):8S-21S.DunnAS,TurpieAG.Perioperativemanagementofpatientsreceivingoralanticoagulants:asystematicreview.ArchInternMed,;163(8):901-908.ShpitzB,PlotkinE,SpindelZ,etal.Shouldaspirintherapybewithheldbeforeinsertionand/orremovalofapermanentperitonealdialysiscatheter?AmSurg,;68(9):762-764.PorteRJ,MolenaarIQ,BegliominiB,