染色体异常与胎儿畸形的关系

染色体异常与胎儿畸形的关系

先天性畸形是造成胎儿死亡的重要原因之一，也是超声多环芳烃检测的主要目标之一。先天畸形可分为单发畸形和多发畸形两大类。目前对胎儿染色体异常的研究多集中于单发畸形胎儿,多发畸形由于其发病率较单发畸形低,且超声检查出现的孕周晚,国内外主要为个例报道,少见大样本研究。本文以畸形胎儿为研究对象,结合介入性产前诊断技术(脐静脉穿刺术)检测胎儿染色体核型,分析胎儿畸形与染色体异常之间的相关性,探讨胎儿畸形的发病原因,为介人性产前诊断及遗传咨询提供依据。1数据和方法1.1不同性别胎儿的畸形度2009年1月至2012年8月于上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院产前诊断中心进行产检的高危孕妇,根据超声检查出多发畸形与否,分为多发畸形组(A组=49例)、单发畸形组(B组=113例)和非畸形组(C组=183例)。畸形组包括各种胎儿结构畸形,如心血管系统畸形、神经系统畸形、泌尿系统畸形、消化系统畸形、呼吸系统畸形及骨骼肢体畸形等,A组胎儿的选择标准:胎儿同时存在2个或2个以上器官畸形(经引产或出生后证实)。B组胎儿为仅见一个器官畸形胎儿。C组则为各种超声软指标异常胎儿,如心室强光点、肾盂分离、肠道强回声、脉络膜囊肿及单脐动脉等。C组多数病例存在两个或两个以上软指标异常,只有一个软指标异常者需合并高龄(分娩时≥35岁)才是进行脐静脉穿刺检测胎儿染色体核型分析的指征。所有样本均为脐血样本,A组孕妇年龄平均30.06岁,孕周平均24周。B组孕妇年龄平均28.77岁,孕周平均25周。C组孕妇年龄平均29.66岁,孕周平均25周。3组年龄和孕周差异均无统计学意义。各组孕妇均无贫血、凝血功能障碍及其他严重器质性病变。1.2细胞培养及染色体核型分析通过介入性产前诊断技术获得的脐带血样本,按照常规进行细胞培养、染色体制备、G显带及染色体核型分析,染色体核型按照《人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)》描述。1.3统计处理所有数据采用SPSS11.5统计软件进行分析,各组间数据的比较依据资料的性质,用t检验、卡方检验、直线回归分析。2结果2.13染色体异常情况A组49例,染色体异常19例,异常率为38.78%。B组113例,染色体异常7例,异常率6.19%。C组183例胎儿中,染色体异常7例,异常率为3.83%。A组染色体异常率明显高于B组和C组,差异有统计学意义。具体核型见表1。A组中,孕周<18周6例,18~23+6周16例,24~27+6周20例,≥28周7例。B组中,孕周<18周4例,18~23+6周63例,24~27+6周35例,≥28周11例。C组中,孕周<18周1例,18~23+6周34例,24~27+6周104例,≥28周44例。2.2土地畸形种类分布A组中,以心血管系统畸形合并其他系统畸形最为多见,有19例(43.18%),合并中枢神经系统畸形16例(36.36%),合并泌尿系统畸形12例(27.27%),合并消化系统畸形6例(13.64%),合并脊柱及肢体畸形9例(20.45%),合并唇裂及单鼻孔等颜面部畸形8例(18.18%)。多发畸形合并单脐动脉者7例,其中染色体异常者5例。多发畸形合并胎儿水肿及颈部水囊瘤7例,染色体异常者5例。多发畸形合并羊水量异常者6例,染色体异常者1例。B组中,心血管系统畸形49例(43.36%),染色体异常1例。中枢神经系统畸形13例(11.50%),染色体异常1例。泌尿系统畸形11例(9.73%),未见染色体异常者。消化系统畸形6例(5.31%),染色体异常1例。呼吸系统畸形1例(0.88%),未见染色体异常者。脊柱及骨骼系统畸形13例(11.50%),染色体异常2例。唇裂等颜面部畸形14例(12.39%),染色体异常1例。胸腹腔积液2例(1.77%),脐膨出3例(2.65%),膈疝1例(0.88%),均未见染色体异常者。A组和B组的畸形种类分布见图1。C组183例中,以心室强光点最为多见,有82例(44.81%),其中染色体异常4例。肾盂分离15例(8.17%),未见染色体异常者。肠道强回声32例(17.49%),未见染色体异常者。NT增厚9例(4.92%),染色体异常1例。脉络膜囊肿14例(7.65%),染色体异常2例。单脐动脉11例(6.01%),未见染色体异常者。合并羊水量异常23例(12.57%),染色体异常1例。具体分布见图2。2.3多元软指标阳性胎儿染色体异常与引物资源量的相关分析A组中,合并2个系统畸形者25例,染色体异常6例(24.00%),合并3个系统畸形者19例,染色体异常10例(52.63%),合并4个系统畸形者5例,染色体异常3例(60.00%)。根据直线回归统计显示相关系数为0.9423,对相关系数做显著性检验,P<0.01,提示多发畸形胎儿的畸形数目与染色体异常呈正相关。具体见图3。C组单个软指标阳性胎儿93例,染色体异常5例(5.38%)。2个软指标阳性胎儿63例,染色体异常1例(1.59%)。3个软指标阳性胎儿19例,染色体异常1例(5.01%),4个软指标阳性胎儿6例,未见染色体异常者(0)。5个软指标阳性胎儿2例,未见染色体异常者(0)。统计学分析相关系数为0.5272,相关系数显著性检验P>0.05,提示软指标数目与胎儿染色体异常之间并无明确相关性。具体见图4。3讨论3.1遗传因素的影响胎儿先天畸形的原因十分复杂,总体可分为遗传因素、环境因素及遗传和环境相互作用三大类。先天畸形多为遗传因素和环境因素相互作用引起,遗传因素决定了胚胎对某些环境或致畸因子的敏感性,而环境因素又可以影响胚胎的遗传构成,尤其在早孕时期。随着现在医学科研水平的提高,人类逐渐认识到很多疾病的发生发展都是由相应的基因引起,甚至引起同一种疾病的致病基因可为不同类别的很多个,故遗传因素在胎儿的发生发育过程中起了十分重要的作用。对畸形胎儿进行染色体检查,既有利于从遗传角度明确致畸原因,降低围产儿病死率,也有利于遗传咨询和优生指导。在本研究中,A组染色体异常率较之B组和C组有明显增加(A组38.18%,B组6.19%,C组3.83%),说明胚胎在受精时期可能受到了某些环境或致畸因子作用,导致其遗传物质出错为胎儿多发畸形的发病病因之一。A组中的19例异常病例中,染色体为三体型占13例(68%),其中21-三体综合征21.05%,18-三体综合征10.53%,13-三体综合征36.84%,说明这三种非整倍体也是多发畸形发生的重要原因之一。这个结果与谢英俊等的研究结果基本吻合。3.2超声发现情况A组多发畸形的病例中,<18周发现畸形者较少见(6例),在常规中孕期超声畸形筛查时间(18~23+6周)发现者有16例,但仍有20例胎儿多发畸形是在24~27+6周被发现,≥28周发现者有7例。B组单发畸形的病例中,<18周发现者也较少,多数为孕中期常规畸形筛查时(18~23+6周)发现(63例),但仍有35例为24~27+6周发现,≥28周发现者有11例。说明除了中孕期18~23+6周超声常规畸形筛查之外,24~27+6周的超声检查也可能发现大部分的多发畸形,尤其是发现早期难以看清、容易漏诊的部分畸形胎儿。朴美玉提出28周超声可进一步排除各种胎儿畸形,重点是胎儿脑积水、唇裂、先天性心脏病、消化道畸形和泌尿系统畸形。故超声诊断的时间不能局限在孕中期,孕晚期仔细超声检查可对孕中期漏诊或未能发现的胎儿畸形进行进一步的诊断。3.3超声检出胎儿畸形的计数结果A组中,合并2个系统畸形者25例,染色体异常6例(24.00%),合并3个系统畸形者19例,染色体异常10例(52.63%),合并4个系统畸形者5例,染色体异常3例(60.00%)。相关系数为0.9423,P<0.01,提示畸形数目与胎儿染色体异常呈正相关。一般认为,超声发现胎儿畸形的数目越多,其染色体异常的风险就越大。Nicolaid等发现单发畸形时胎儿染色体异常率仅为2%,而超声检出胎儿畸形≥8个时,胎儿染色体异常率可高达92%,胎儿畸形的数目与染色体异常发生率呈正相关。本研究结果表明,单发畸形组染色体异常率6.19%,差别可能与种族差异有关。在畸形数目与染色体异常的关系上,本研究结果与Nicolaid相似,随着胎儿畸形数目的上升,胎儿发生染色体异常的概率也逐渐升高(如图3所示)。这也提示我们,产前超声筛查发现多发畸形胎儿时,应考虑检测胎儿染色体核型,畸形数目越多,提示胎儿染色体异常的可能性越大。而在C组,单个软指标异常胎儿93例,染色体异常者5例。2个软指标异常胎儿63例,染色体异常者1例。3个软指标异常胎儿20例,染色体异常者1例,存在4个软指标异常(6例)及5个软指标异常(2例),均未见染色体异常。统计学分析提示软指标的数目与胎儿染色体异常发生率并无明显的相关性(如图4所示)。3.4胎儿染色体异常可能C组软指标中以心室强光点最为多见(82例),染色体异常者仅为4例,其中3例为21-三体综合征,1例为47,XXY。心室强光点在正常胎儿出现的概率约为500∶1,异常胎儿出现的概率约200∶1。现在研究认为心室强光点大部分并不伴有心脏解剖学及血流动力学异常,而是提示胎儿可能存在染色体异常可能。但大部分心室强光点的胎儿预后良好,尤其是心室强光点单独存在时。本研究中观察到胎儿肠道强回声者32例,但并没有发现染色体异常者,Buiter等的研究也表明,单独存在肠道强回声这一软指标时,大多数胎儿预后良好,但肠道强回声伴发某器官畸形或胎儿宫内生长受限时,胎儿死亡率高达70%~80%。本研究中发现在A组多发畸形胎儿中,合并单脐动脉者7例,染色体异常5例,异常率为71.43%。在C组中,存在单脐动脉者11例,伴或不伴软指标异常,均未见染色体异常。Dagklis等报道在424例仅发现单脐动脉的胎儿中,染色体异常率为0,在133例存在一个器官畸形合并单脐动脉的胎儿中,染色体异常率为3.7%,在86例多发畸形合并单脐动脉的胎儿中,染色体异常率高达50.7%。由此可见,在多发畸形胎儿中,如伴有单脐动脉时,高度提示胎儿有染色体异常风险。而超声提示单独的单脐动脉时,胎儿染色体异常率极低。3.5新生儿染色体核型的变化本研究提示,多发畸形合并胎儿水肿及颈部水囊瘤(7例)时,染色体异常率大大增高(染色体异常5例,异常率71.43%),其中有4例为45,X0,另1例为47,XX,+21。Turner综合征主要超声表现为胎儿水肿、颈部水囊瘤、心脏发育异常或肾脏发育异常等。本研究中的3例Turner综合征胎儿除了水肿及颈部水囊瘤外,2例合并心脏系统畸形,1例合并马蹄肾畸形。Alpman等的研究发现18例颈部水囊瘤的胎儿,有8例染色体核型为45,X,有3例为嵌合Turner综合征(45,X/46,XX或45,X/46,XY),5例为正常核型,2例为三体型核型。这与本研究结果类似。说明了颈部水囊瘤在Turner综合征胎儿中发生率很高,Gedikbasi等认为40%~60%的颈部水囊瘤都与Turner综合征有关。VonKaisenberg等对Turner综合征胎儿皮肤进行了免疫组化研究,发现Turner综合征胎儿皮肤中毛细淋巴管分布较正常胎儿不均匀,而且其皮肤中血管生成因子受体较正常胎儿大大降低,导致其皮肤血管及淋巴管发育不良,某些部位易出现血液或淋巴液回流不畅,这可能是导致其发生颈部水囊瘤和水肿的原因之一。胎儿水肿和颈部水囊瘤对Turner综合征的产前诊断具有重要的指导作用。目前对胎儿畸形的研究主要集中在单发畸形与染色体异常的关系,对