呋塞米与托拉塞米的药理作用对比研究

呋塞米与托拉塞米的药理作用对比研究

氯马林是1966年经中国药品监督管理局批准的一种含有多项药物的利尿剂。近年来，它已成为一种一线治疗药物。2008年,在美国排列前200位的处方药中呋塞米是唯一的髓袢利尿剂,排列第17位。托拉塞米(torasemice)是作用于肾小管髓袢的长效利尿药,1993年首次在比利时上市,之后相继在意大利、比利时、美国、英国等国家获准上市,2003年12月进入我国,2004年被国家食品药品监督管理局批准为国家二类新药。与呋塞米相比,托拉塞米利尿作用强,生物利用度高,作用持久,不良反应较少,患者耐受性良好。本文着重就其药理作用、药动学、临床应用等方面与呋塞米进行对比研究。1托拉塞米的生物酶作用托拉塞米与呋塞米均属于Na+-K+-2Cl-同向转运抑制剂,其共同特点是具有阻断髓袢升支粗段中Na+-K+-2Cl-共同转运体的能力,因此这类利尿药又称为髓袢利尿药。托拉塞米与呋塞米不同,不但不会增强肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性,而且还具有抑制肾小管细胞浆中醛固酮与受体的结合,降低醛固酮活性的作用。这种抗醛固酮作用不但可以起到保钾排钠与利尿作用,更重要的是托拉塞米的排钾作用明显弱于呋塞米,对治疗伴有低钾血症的慢性充血性心力衰竭(CHF)等疾病具有特殊的临床意义,对钾、镁、钙等电解质无明显影响,而且对尿酸、葡萄糖和脂类亦无明显作用,不会引起电解质紊乱。总之,托拉塞米表现出更高效和长效的尿钠排泄作用,可用于呋塞米治疗无效的患者。2食物的生物利用度虽然2种药物的起效时间、最大效应和持续时间大致相似,但是,消除途径、半衰期、生物利用度以及受食物的影响有所不同,具体数值见表1。药动学方面,虽然呋塞米比托拉塞米要差一些,但是这些差别的临床效应还需进一步评价。3临床应用3.1治疗chf3.1.1不同药物的chf患者神经元介质参数的对比研究Kasama等进行了一项长达6个月的随机双盲试验,40例CHF患者均给予血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,2组基础用药一致,分别给予6.8mg托拉塞米与33mg呋塞米。结果显示,托拉塞米组的患者左室舒张末压、收缩期容积和脑利钠肽(BNP)水平明显改善(P<0.01),呋塞米组无明显变化。该研究表明,与呋塞米相比,托拉塞米降低了心脏交感神经的活性,增加了左心室血管的重塑。关于改善CHF患者神经元介质参数的对比研究也是一项长达6个月,开放、交叉的上市后评价试验。该研究随机给予50例稳定型的CHF受试者(美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ级或Ⅲ级)呋塞米(20~40mg)或托拉塞米(4~8mg),同时服用ACE抑制剂。试验之前,患者需服用β-受体阻滞药至少1年。2组基础用药一致。6个月后,呋塞米组的神经元介质参数没有改变,而给予托拉塞米组的患者左心室舒张末期的血管直径、左心室的体积指数、脑钠素水平均有明显的降低,改善了多普勒充填参数,增加了血液中肾素和醛固酮的水平(表明拮抗醛固酮受体)。另外,给予高剂量托塞米的患者与4mg托拉塞米的患者相比,参数有明显改善,说明托拉塞米为剂量依赖性药物。结论表明,高剂量的托拉塞米能够改善心衰患者的预后参数。Lopez等学者对36位NYHA分级Ⅱ~Ⅳ级的不同心肌疾病的CHF患者进行了一项开放、随机、平行的研究,比较服用托拉塞米和呋塞米患者的胶原占有的心肌容量是否改变以及Ⅰ型胶原羧基末端肽、Ⅰ型胶原的合成和分解指数。受试者按照常规的HF标准治疗(袢利尿剂与ACE受体抑制剂联用或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)与β-受体阻滞药联用)。该研究进行了8个月,托拉塞米组患者心肌纤维化的所有衡量指标有明显的改善,呋塞米组的患者却无明显改变。由此可见,长期服用托拉塞米的标准治疗,可减少CHF患者的心肌纤维化。3.1.2托拉塞米的整体耐药性由于CHF患者必须进行长期的治疗,治疗的副作用、症状的反复发生以及再次入院率均不同程度的影响患者治疗的有效性。Murray等评估服用托拉塞米和呋塞米的CHF患者再住院情况的结果表明,托拉塞米组的患者因CHF和其他心血管原因再入院率明显低于呋塞米组(11%vs.25%,P=0.01),并且住院天数也较少,而因非心血管疾病和其他原因再次入院率2组没有明显区别。该文献作者认为,托拉塞米组的患者与速尿组相比,因CHF和其他心血管疾病再入院率更低,且疲劳感减少。该优点归因于托拉塞米比速尿有更可靠的吸收性。一项开放、非随机的上市后评价试验(TORIC)分析了1377例CHF患者(NYHA分级Ⅱ~Ⅲ级)接受利尿剂治疗的结果,均按常规治疗标准治疗12个月。其中,778例患者口服托拉塞米10mg·d-1,527例患者口服呋塞米40mg·d-1,72例患者采用利尿药。研究结果进一步证实,托拉塞米对CHF患者的安全性和耐受性更佳,用托拉塞米的死亡率(2.2%,n=17)明显低于呋塞米和其他利尿药组(4.5%,n=27)(P<0.05);在接受治疗的大多数患者中可看到依据NYHA心功能分级的得到改善,托拉塞米组(45.8%,n=356)高于呋塞米或其他利尿剂组(37.2%,n=223)(P=0.00017)。至研究结束时,血钾低于正常水平的患者,托拉塞米组(12.9%,n=95)少于呋塞米或其它利尿剂组(17.9%,n=102)(P=0.013)。因此,托拉塞米对CHF患者具有良好的耐受性,虽然没有设计专门的死亡率研究,但该研究结果提示,用托拉塞米治疗的CHF患者的死亡率低于呋塞米和其他利尿剂组。同时,托拉塞米比呋塞米组或其他利尿剂组,有更多患者的心功能得到改善,异常血钾水平发生率更低。另一项关于CHF患者(NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅲ级)服用托拉塞米或呋塞米住院情况的调查研究中,其5个主要症状(呼吸困难、肺部湿音、水肿、夜尿、端坐呼吸)被严格的规定为4个等级:0(不存在)~3(严重)的。计算症状的数量后,由处方医师评价其有效性和耐受性,0(差)~3(很好)。每月通过电话,使用简单的问卷调查的方式对患者的生活质量进行评估。结果显示,只有服用托拉塞米的患者,NYHA心功能级别有了整体提高,呼吸困难、肺部音、水肿、夜尿及端坐呼吸的症状等研究的始末都得到了改善。从治疗的总体疗效上看,托拉塞米的整体耐受性更高一些。结论表明,与呋塞米比较,托拉塞米可显著提高心功能Ⅱ~Ⅳ级的CHF患者的生活质量,并且展示出很好的疗效。3.2托拉塞米的安全性和血尿素含量肝腹水是肝硬化最常见的并发症。一项20例肝硬化腹水患者的研究中,随机分成50mg呋塞米组和20mg托拉塞米组。分别与200mg醛固酮拮抗药坎利酸钾联用。结果显示,托拉塞米组的排钠利尿作用和体质量下降显著优于呋塞米组,且2药在尿钾、血浆电解质、肌酐、血尿素氮和醛固酮水平方面比较均无显著差异。阿根廷萨尔瓦多大学医学院Abecasis等将46例肝硬化腹水患者随机分为2组,分别服用托拉塞米20mg·d-1(n=22)和呋塞米40mg·d-1(n=24),结果显示,托拉塞米组在24h内产生利尿效应比呋塞米组更加明显,但2组平均尿量相似。托拉塞米组尿钠排泄量也高于呋塞米组,差异有统计学意义(P<0.05)。上述结果表明,托拉塞米可有效治疗肝硬化腹水。托拉塞米对肝硬化导致的并发症,如腹水和水肿较呋塞米作用更加持久,排尿量、排盐量(Na+,Cl-)和体质量减轻均更加明显。托拉塞米较呋塞米保钾能力更强,不增加磷酸盐、镁离子、血氨凝聚度,对肾功能和血浆神经激素指标没有显著影响,因此安全性较高。而且托拉塞米可显著增加螺内酯的疗效。临床研究表明,托拉塞米可作为治疗肝硬化腹水的长期用药。3.3静脉托拉塞米对动脉压的影响VonDossow等将21例继发性的肺动脉高压患者随机分成托拉塞米组(20mg静脉滴注,之后20mg口服)与呋塞米组(40mg静脉滴注,然后80mg口服),旨在确定袢利尿剂对肺动脉压力的影响。静脉滴注5min、静脉滴注结束后至口服给药前和口服给药60min后,分别测定血流动力学参数。结果表明,仅有静脉注射托拉塞米,可使中央静脉压、肺毛细血管楔压以及右心室心搏量显著减少。口服后,仅托拉塞米可显著增加心室输出量。另外,呋塞米组比托拉塞米组的血管紧张素Ⅱ的水平明显增高。该研究表明,托拉塞米对肺动脉高压患者有积极的影响。由于这是一项初步研究,进一步的研究还在进行。3.3尿电解质的测定Vasavada等进行的一项随机、双盲、交叉、对照研究评价了托拉塞米与呋塞米在治疗慢性肾病(CKD)的疗效,14例Ⅱ或Ⅲ期慢性肾病患者在住院时口服等量的袢利尿药(100mg托拉塞米或200mg呋塞米),2d的清除期后,再进行另一种药物的交叉治疗,在此期间同时测定尿电解质。经过1周药物清除期,然后门诊治疗3周(呋塞米每次40mg,bid或托拉塞米40mg,qd)。受试者经过2周的药物清除期之后,再进行另一种药物的交叉治疗。研究显示,呋塞米组与托拉