医疗器械统计学指导原则

山东省药品审评认证中心医疗器械科医疗器械临床试验统计学

指导原则1你了解统计学吗？X2是什么？P是什么？P<ɑ

是什么？P<0.05又是什么？2我们身边的统计学你眨一下眼睛,全球就卖出了8部诺基亚手机；我国0～4个月婴儿在身高、体重、头围等方面与世界卫生组织公布的国外同龄孩子生长发育指标基本相同，但在4～6个月以后逐渐落后于发达国家标准。3医学统计学定义是应用概率论和数理统计的基本原理与方法，结合医学实际阐述统计设计的基本原理和步骤、研究资料或信息的搜集、整理和分析的一门学科。简单说，是数学，研究的是概率！4医学统计学能帮助研究者对搜集的信息去伪存真，由表及里，揭示其客观规律。简单用一句话概括，就是由样本反映总体。5总体和样本总体样本基于样本资料的推论对总体规律的推断例：所有颈椎病患者例：在一个临床试验中150例颈椎病患者样本必须有代表性例：试验器械减轻了颈椎病的症状6引言收集和评价可靠的临床数据是医疗器械获得批准的基础一个好的医疗器械临床试验的目的是能够提供最客观的安全性和有效性评价由生产厂家来提交证据，使审评部门确信他们器械的安全性和有效性7审评部门通过证据来判断该器械的安全性和有效性审评部门觉得有必要时需要厂家提供原始资料。本文从统计角度为临床试验过程提供了一个指引。8统计工作的基本步骤临床试验设计搜集资料整理资料分析资料9临床试验设计

临床试验:是在人体进行的、比较干预和对照疗效的研究干预的含义很广泛，包括“预防、诊断、或治疗药物，医疗器械，以及治疗措施”等等。10试验目的一个好的临床试验的设计应有一个准确的试验目的，包括评价器械的适应症。11临床试验研究的问题：用什么途径去评价？该器械是否和其它器械一样有效还是更有效？该器械是否和其它器械一样安全还是更安全？对这种器械的安全性和有效性的评价是否局限于某一特定的人群或条件？12示例我生产的手术包是否能满足临床手术的需要？？是否与已被认可的手术包比较？与能达到相同的预期用途的已被认可的器械一样有效还是效果更好？是否有更少的不良反应？

13研究样本量法规规定，一家医疗机构最小有效样本量为30例。缺点是例数较少，较难推广到一般人群上。14研究人群

研究人群应在试验前用严格、明确的纳入/排除标准进行定义。应由临床专家来制订这些标准。这些纳入/排除标准将定义研究人群的特征，并且通过这种方式确定医疗器械的用途。15对照人群

一个科学有效的对照人群应与研究人群在重要的患者特征和影响因素上是可比的，也就是说，除了使用的器械不同外，其它方面应尽可能相似。16针对包类产品临床常用的

对照类型标准对照17标准对照用现有的标准方法或常规方法、公认的有效器械作对照。是目前最常用的对照类型！！！18平行对照

器械2器械1AB

同时，现在19分配将治疗分配给病人时，应将选择偏倚降到最小。当具有一个或更多个重要影响因素的病人更频繁地出现在某一组时，将出现选择偏倚。

20分配的方法试验组和对照组间已知或可疑影响因素尽可能的少最好的分配治疗的方法是随机。21随机过程能够保证将病人分到治疗或对照组的机会是均等的。随机将保证克服影响因素间的不平衡。随机还可以防止由于研究者有意或无意识的行为导致的组间不可比（如：选择最严重的病人到医生认为更有效的治疗组）22分配的方法一般来说，试验用器械应根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的要求。受试者应严格按照试验用器械编号的顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。病人顺序随机号

1001（治疗）

2002（治疗）

3003（对照）

......23偏倚临床试验的结果除了受对照、随机这些因素外，还受偏倚的影响。偏倚分为：研究者偏倚安慰剂或伪效应24研究者偏倚当一个研究者有意识地或潜意识地喜欢某一组、或研究者知道那一组是治疗组时，他/她就会更频繁地关注治疗组，从而使得治疗组与对照组被关注的程度有很大的不同，就会出现研究者偏倚。评价疗效的人有意或无意地掩盖某一组的弱点，而倾向于另一组，也会出现研究者偏倚。研究者偏倚将严重地影响试验结果。25安慰剂或伪效应当病人相信自己正在进行有效的治疗并随后显示或报告有所改善时，安慰剂或伪效应就出现了，这也是一种偏倚。26盲法为了防范偏倚，必须使用盲法。给器械编码的过程和统计分析应由不参与临床治疗的人员实施。27盲法单盲：病人不知道自己进入的是治疗组还是对照组双盲：病人和研究者都不知道那一组是治疗组

第三方盲法：主要限制评价者，而病人和研究者均知道那一组是治疗组28随访

随访有两个重要特征：完整性和随访期29完整性是入选试验的受试者完成全部随访的比例。非常重要的是这个比例应尽可能地接近100%，因为统计效能会随患者的失访而降低。比例小于80%的随访通常被认为是不完整的，是质量很差的试验。30

随访期是指在干预后研究个体被观察至被评估之间的时期随访期的长短取决于企业声称的产品的发挥效力的时间。同时，随访期必须足够长，以便能够精确地估计已知的或疑似不良事件发生率。各组间和各研究中心间的随访期也应该相同。31要将失访的病人数控制得尽可能的少（<20%）。完成随访的那些有效的观察，会因为大量的失访患者而视为无效观察。当有大量的病人失访时，就会产生灾难性的结果。32对患者的责任与义务实施者应该采用各种测量方法，记录进入试验的每个病人试验后的健康状况（恶化、好转、有后遗症、死亡）。当不可能找到所有的病人的时候，实施者必须证明其已经使用了一切可能的方法试图找到失访的病人。强迫病人违背本人的意愿继续随访是不恰当的，但是，至少应该做出一个对病人发病率或死亡率的合理估计。33数据合并

可以将各个研究中心的数据合并，但有条件。合并前必须检检各个影响因素之间是否均衡，以及所有的临床操作过程都是按照方案中所描述的方式进行的。有时，某个研究中心得到的数据会显著偏离其它中心的数据，必须调查结果，以决定为什么该研究中心会出现不同的结果。34假设检验临床试验的目的是在目标人群的样本中（试验人群）收集有关医疗器械安全性和有效性的数据。然后用统计分析将结论推断到与试验人群具有相同特征的目标人群。所以说，假设检验的本质是从样本看总体。35一般情况下，样本呈正态分布95％可信区间2.5％2.5％不可信区间不可信区间36统计学基础

第一步：假设

H0：μ=μ0（抽取样本所代表的总体和已知总体一样）

H1：μ=≠μ0（抽取样本所代表的总体和已知总体不一样）

37第二步，确定检验水准αα是预先规定的概率值，确定了小概率事件的标准，通常取α=0.05。对于引起严重后果的事件，可设ɑ＝0.01，甚至更小。38第三步，根据计算出的结果查相应界值，确定概率P值。

当计算的概率P≤0.05，发生在不可信区间，其统计学意义是“小概率事件在一次随机事件中不会发生”。认为试验组和对照组有统计学差异。同样，当P>0.05，认为试验组和对照组无统计学差异。39包类产品临床常用检验方法X2检验40X2检验应用条件最起码是：两样本或多个样本的分类变量的率的比较。分类变量亦称定性变量，表现为类别或属性。如性别（男、女）、尿糖化验结果（－、±、＋、＋＋、＋＋＋）。41示例某院欲比较包A和包B的临床使用情况。将200例手术患者随机分为两组，问两组的总体有效率有无差别？42

两组有效率的比较组别有效无效合计有效率（％）试验组99(90.48)a5(13.52)b104(a+b)95.20对照组75(83.52)c21(12.48)d96(c+d)78.13合计174(a＋c)26(b+d)200(n)87.0043经计算（此处忽略）P<0.05，两组有统计学差异，且包A优于包B。44统计软件如今，计算机为大量信息的储存与检索、复杂数据的处理提供了条件，各种统计软件的应用日益普遍。最常用的有SAS软件，SPSS软件等。输入数据可直接得出结果。45注意事项制定严谨的临床方案，“如果考虑不周详，怀着各种侥幸心理开始试验，寄希望于最终的统计分析可以解决各种问题，这种做法必将导致灾难性的后果。”

要特别注意每一细节，临床