精神病药物的联用

抗精神病药品的联用分裂症伴兴奋激越的治疗▲精神病性激越的体现：①运动性不安②对刺激的反映性增高③运动性不安④易激惹⑤易激惹⑥不适宜和/或无目的的言语或动作⑦睡眠减少⑧症状的波动性▲精神病性激越的病理生理学机制：①基底节多巴胺功效亢进②NE能的紧张性增强GABA能的克制作用削弱▲精神病性激越的治疗机制：（1）使用抗精神病药品：①克制多巴胺能功效亢进②克制NE能紧张性（2）使用BDZ：增强GABA能的克制作用（3）抗精神病药的镇静作用：（镇静作用与抗精神病作用的生化机制不同）①镇静作用：D2，H1，1，M1②抗精神病作用：D2，5-HT2A▲肠道外给药控制激越的惯用办法：（1）快速神经阻滞剂化(RN)☆传统高效价药品短时间内持续注射：氟哌啶醇10-20mg肌注；多次重复10-20mg肌注；日剂量可高达60mg或以上☆快速神经阻滞剂化的评价：①是一种过时的治疗办法。②高负荷剂量并不比原则剂量更为有效。③不良反映多且严重：EPS、急性肌张力障碍常见静坐不能可加重激越神经阻滞剂恶性综合征耐受性差（2）快速安定化(RT)短半衰期BDZ短时间内持续注射：劳拉西泮1-2mg肌注，每隔15-30分钟1-2mg肌注，持续1-3次。无效者4-6次长半衰期BDZ每日规律注射：如氯硝西泮小剂量氟哌啶醇短时间内持续注射：5mg肌注，间隔30-60分钟，持续1-3次小剂量氟哌啶醇和BDZ合并或交替肌注：BDZ合并镇静作用弱的抗精神病药如利培酮☆快速安定化的评价：①控制兴奋的有效性与RN相称②耐受性好—不引发EPS③半衰期短—使患者快速苏醒、利于明确诊疗④便于合并其它抗精神病药品—药品交互作用少、利于全病程治疗。▲美国急诊精神病学会观点：克制DA能和NE能,以及增强GABA能的药品能够缓和精神病性激越没有证据表明传统神经阻滞剂在激越控制方面优于BDZBDZ和非典型药品控制激越的作用优于神经阻滞剂BDZ+非典型药品能够安全地控制激越，且有助于起始精神分裂症的全病程治疗使用非典型药品控制激越时，应快速将剂量增加至靶剂量老年激越患者使用传统药品和BDZ的风险较高，而非典型药品含有明显优势。二、难治性精神分裂症的药品治疗▲难治性精神分裂症的药品治疗原则：原有抗精神病药、原有剂量的延长治疗现用抗精神病药的剂量增加典型抗精神病药内不同化学构造药品间的换用，如丁酰苯类换用酚噻嗪类在现有抗精神病药基础上加用第二种药品，如加辅助治疗换用非典型抗精神病药，如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等▲难治性精神分裂症的辅助治疗（1）抗精神病药+碳酸锂合用于含有情感色彩、病情易于波动的患者有报道能够造成30-50%的改善增加神经毒性的可能，如恶性征候群（2）抗精神病药+抗癫痫药合用于兴奋、敌意、攻击行为、易于波动、伴有情感色彩、颞叶或非特异性EEG异常者①卡马西平能够通过诱导酶活性，减少抗精神病药的血药浓度大概50%，如氯氮平、氟哌啶醇有增加氯氮平发生粒细胞缺少的可能丙戊酸现在更受推崇，但肝功效损害较常见（3）抗精神病药+苯二氮卓类合用于疾病急性期的精神症状、惊恐或明显焦虑、激越或迟滞性运动紊乱使用方法：地西泮20-50mg/d或等效剂量的其它药使用2-3周，减量应逐步进行（4）抗精神病药+利血平合用于典型药品无效、过分兴奋、激越、暴行的患者初始剂量d，根据镇静、低血压等副作用状况，每七天增加bid。剂量范畴。安全性差，应避免采用用药早期由于DA释放增加，症状可能恶化，随即可有改善▲不同抗精神病药的合用没有证据表明联用比单用一种等效剂量药品的疗效更加好可能的联用以下氯氮平+舒必利氯氮平+利培酮氯氮平+氯丙嗪氯丙嗪等+三氟拉嗪急性期合用氟哌啶醇等肌注短效+长效▲传统药品与阴性症状神经精神副作用越少，阴性症状疗效越好氟哌啶醇的研究表明,≥20mg/d(＞12ng/ml)与5-10mg/d(5-12ng/ml)比较，更易出现：①严重巴金森氏症。②心境恶劣。③抑郁。④阴性症状疗效不佳或药源性阴性症状。传统和非传统药品的选择：①非传统药对阴性症状的疗效优于传统药。②传统药对阴性症状的疗效报道不一致，并且经常被巴金森症掩盖。③药品对继发性阴性症状的疗效优于原发性：持续、原发性阴性症状又称缺点综合症继发性阴性症状来源于阳性症状、抑郁或社会隔离三、阴性分裂症的治疗▲阴性症状治疗的辅助药品研究报道对阴性症状有效的辅助药品抗抑郁药，如米帕明、氟西汀等含有抗抑郁作用的抗焦虑药：阿普唑仑阴性症状与分裂症后抑郁交错，混淆了上述药品的辅助治疗作用四、分裂症伴抑郁的治疗分裂症伴发抑郁分为：抑郁症状、分裂症后抑郁、心因性抑郁和药源性抑郁分裂症后抑郁的改善较为困难，ECT疗效不佳抗精神病药治疗为主，部分病例可合用抗抑郁药传统抗精神病药可引发抑郁，第二代抗精神病药可改善抑郁判明抑郁病因针对治疗五、分裂症伴强迫的治疗伴强迫的患者多起病于青少年，病程迁延进展，往往是难治性某些5-HT2A阻断作用强的药品，如氯氮平可引发强迫体现强迫体现与基底节5-HT功效低下有关治疗上应以抗精神病药为主，剂量充足部分病例可加用抗强迫症药品，如氯米帕明、SSRI起效较慢，巩固时间比普通的6个月更长六、分裂症药品治疗的局限性原发性阴性症状仍然缺少有效药品大概1/3-1/5的初发病例经抗精神病药系统治疗下仍无法控制对某些难治性病例疗效的过分追求可能给病人带来严重危害药品特别传统药品的区别重要在于不良反映的差别药品联用往往增加药品的不安全性七、抑郁症的药品联用（1）抗抑郁药的分类：（2）5-HT综合征病因：MAOI、TCA或SSRI合用，可致5-HT功效过分亢进，促发5-HT综合征。临床体现：肌阵挛、反射亢进、震颤、谵妄、发热、寒颤、流泪和腹泻，可致死亡解决：对症和支持治疗为主，可选用心得安等（3）精神病性抑郁的治疗自杀危险性高，常采用激烈、极端的方式惯用三环类药品或新药(文拉法辛、米氮平)，剂量应充足合并抗精神病药治疗，如奋乃静、利培酮等，剂量较大无法耐受药品合并治疗，可采用ECT（4）抗抑郁药与抗精神病药受体机制的区别抗抑郁药抗精神病药通过提高内源性单胺如5-HT、NE、DA作用于对应受体起作用通过阻断对应受体发挥作用2个核心受体是5-HT1A和2受体2个核心受体是D2和5-HT2A（5）TCA与典型抗精神病药均含有H1、M1和1受体阻断作用。如果合用能够加重口干、便秘、视物含糊、头晕、嗜睡、低血压、体重增加等（6）伴发抑郁的治疗老年抑郁常与躯体疾病共患抗抑郁药能够增进躯体疾病恢复药品-药品以及药品-疾病间互相作用使耐受性差,需亲密观察药品不良反映、监测血药浓度哌醋甲酯可用于短期治疗抑郁症状八、双相障碍的药品联用（1）双相情感障碍的治疗单用锂盐或丙戊酸，或者两者合用疗效不佳时增加剂量躁狂可加用苯二氮卓类或抗精神病药抑郁可加用拉莫三嗪(利必通)或抗抑郁药或甲状腺素混合或快速循环型避免使用抗抑郁药重复发作者锂盐或丙戊酸用于终身防止治疗（2）躁狂的治疗①锂盐锂盐治疗应监测血锂浓度对严重兴奋者可合并罗拉或抗精神病药老年及体弱患者对锂盐起效慢，耐受差，易出现谵妄、震颤传导阻滞在合用洋地黄或阻滞剂时多见合用噻嗪类利尿剂、非甾体抗炎药或血管紧张素转换酶克制剂可增高血锂浓度②卡马西平和丙戊酸对双相障碍也对锂盐难治的患者有效，对快速循环或易激惹更有效可能的药理作用机制是调节GABA克制性递质系统需要监测血象和肝功效卡马西平可致白细胞减少（2%），还可引发剂量有关的镇静、意识混浊和共济失调丙戊酸肝损害较常见，白细胞减少与三环类相称（%）九、焦虑障碍的药品联用（1）抗焦虑药的分类苯二氮卓类（BZ）5-HT1A部分激动剂，如丁螺环酮1-肾上腺能阻滞剂，如普萘洛尔(心得安)2-肾上腺能激动剂，如可乐定组胺能阻滞剂，如非那根吩噻嗪类抗精神病药三环类和SSRI类等抗抑郁药（2）焦虑的生物学基础①与焦虑的生物学基础有关的递质系统GABA-BZ受体复合物蓝斑核-NE系统5-HT系统上述递质系统既中介“正常”焦虑也中介病理焦虑

焦虑——NE活动亢进(2、1)

5-HT1A与焦虑和抑郁③强迫症的生化假说多数强迫症含有5-HT功效低下，40%对SSRI无效某些强迫症如含有抽动症病史者，同时含有5-HT和DA功效异常45%-90%的抽动症含有强迫体现④SSRI治疗抑郁、强迫、惊恐的神经解剖基础SSRI重要作用于中缝核（全部5-HT投射的指挥中心）通过对胞体5HT1A本身受体的下调作用，增强全部投射部位5-HT功效前额叶皮质投射与抗抑郁作用有关基底节投射与抗强迫作用有关海马投射与抗惊恐作用有关十、强迫症的联合用药十一、惊恐发作的联合用药十二、细胞色素P450酶与药品联用（1）药品通过P450酶互相作用的意义治疗指数狭窄的药品，治疗作用容易受到合用影响P450酶的其它药品的干扰合用克制P450酶的药品，会升高治疗药品血药浓度造成副反映发生或增加有计划地使用影响P450酶的药品，以期减少治疗药品剂量、减低浓度差别和变化代谢途径减轻毒副反映十三、CYP2D6与药品互相作用（1）帕罗西汀、氟西汀及西咪替丁克制CYP2D6，不适宜与下列药品合用：三环抗抑郁剂、抗精神病药（2）由于对CYP3A4的克制，奈法唑酮、氟伏沙明和氟西汀不应与下述药品合用：特非那定和阿司咪唑(息斯敏)、阿普唑仑、三唑仑、卡马西平氟伏沙明