多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识(整理带附件版)

多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识多囊卵巢综合征（PolycysticOvarySyndrome,PCOS）是妇科内分泌临床中十分常见的疾病，在我国有着庞大的患者群。PCOS临床表现异质性，不但严重影响患者的生殖功能，而且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌发病率增加，相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加°PCOS至今病因尚不明确，诊断标准不统一，治疗药物的使用方案混乱，对远期并发症也缺乏合理的防治措施，制定中国的诊治规范迫在眉睫。中华医学会妇产科学分会内分泌学组于2006年11月18日在重庆召开了妇科内分泌学专家扩大会议，会议经过热烈的讨论初步制定了目前中国的PCOS诊断、治疗专家共识，内容如下：流行病学PCOS占生育年龄妇女的5〜10%（中国尚无确切发病率），占无排卵性不孕症患者的30〜60%,甚至有报道高达75%。以ESHRE/ASRM建议诊断标准，济南市、烟台市育龄妇女PCOS患病率分别为6.46%和7.2%；济南市汉族PCOS患者主要分布在35岁以下群体。我国尚缺少全国性、大样本、多中心研究。PCOS的病因多囊卵巢综合征的确切病因尚不清楚，研究表明它可能是由某些遗传基因与环境因素相互作用引起的。一、 遗传因素PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病，目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等（相关候选基因详见附件一）。二、 环境因素环境因素包括宫内高雄激素、抗癫癇药物、地域、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素、高危因素，不能算是病因，应进行流调后完善环境与PCOS关系的认识。PCOS诊断标准的演变过程PCOS的诊断标准一直是本领域专家争论的问题。一、 1935年，Stein和Leventhal描述了闭经、多毛和双侧卵巢多囊性增大（polycysticovary，PCO）的无排卵相关综合征（S-L征）。二、 1990年NIH制定了PCOS诊断标准：月经异常和无排卵；临床或生化显示高雄激素血症；除外其他引起高雄激素血症的疾病，未将卵巢的多囊改变polycysticovary，PCO）作为诊断的主要症状。三、 2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的(ESHRE/ASRM)鹿特丹专家会议推荐的标准，是目前全球PCOS的诊断标准。稀发排卵或无排卵；高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；⑶超声表现为多囊卵巢(一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2—9mm的卵泡，和/或卵巢体积大于10ml)；上述3条中符合2条，并排除其它高雄疾病如先天性肾上腺皮质增生(CAH)、库兴综合征、分泌雄激素的肿瘤。四、 2006年AES(AndrogenExcessSociety)标准多毛及/或高雄激素血症(Hirsutismand/orhyperandrogenemia)；稀发排卵或无排卵及/或多囊卵巢(oligo-ovulationand/orpolycysticovaries)；排除其它雄激素过多的相关疾病，如CAH、柯兴氏征、高泌乳素血症、严重的胰岛素抵抗综合征、分泌雄激素的肿瘤、甲状腺功能异常等。多囊卵巢综合征(polycysticovariansyndrome,PCOS)诊断专家会议经过讨论，一致同意，在现阶段推荐采用2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的(ESHRE/ASRM)鹿特丹专家会议推荐的标准，在中国使用，待中国国内的流行病学调查和相关研究有了初步结果之后，再斟酌是否对此诊断标准进行修正。一、 PCOS诊断标准稀发排卵或无排卵；高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；⑶卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡＞12个，和/或卵巢体积＞10ml；上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素病因：先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等。二、 标准的判断(1)稀发排卵或无排卵：判断标准：初潮两年不能建立规律月经；闭经(停经时间超过3个以往月经周期或月经周期＞6个月)；月经稀发＞35天及每年＞3个月不排卵者(WHOII类无排卵)即为符合此条；月经规律并不能作为判断有排卵的证据；基础体温(BBT)、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法明确是否有排卵；促卵泡激素(FSH)和雌激素(E2)水平正常，目的在于排除低促性腺激素性性腺功能减退和卵巢早衰。(2)高雄激素的临床表现：座疮、多毛高雄激素性座疮特点：复发性座疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位；高雄激素性多毛特点：上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发。高雄激素的生物化学指标：总睾酮、游离睾酮指数(游离雄激素指数(FAI)=总睾酮/SHBG浓度X100)或游离睾酮高于实验室参考正常值；PCO诊断标准：一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡》12个，和/或卵巢体积＞10mlo【PCO测量方法】阴道超声较准确；早卵泡期(月经规律者)或无优势卵泡状态下超声检查；卵巢体积计算：0.5x长x宽x厚(ml)；卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描；卵泡直径V10mm：横径与纵径的平均数。三、 PCOS诊断的排除标准，排除标准是诊断PCOS的必须条件：如泌乳素水平升高明显，应排除垂体瘤。PCOS可导致20〜35%患者泌乳素轻度升高；如高雄激素血症或明显的高雄激素临床表现，应排除非典型肾上腺皮质增生(NCAH)(由于21-羟化化酶缺乏，测定17-羟孕酮水平)、柯兴氏综合征、分泌雄激素的卵巢肿瘤等。四、 PCOS的合并症：多囊卵巢综合征常伴有肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗。肥胖的诊断标准详见附件二，中心性肥胖的诊断标准详见附件三,代谢综合征的诊断标准详见附件四，胰岛素抵抗详见附件五。多囊卵巢综合征(polycysticovariansyndrome,PCOS)治疗一、有生育要求患者的治疗治疗目的：促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。【基础治疗】PCOS患者常常存在高雄激素血症和高胰岛素血症，多数文献报道，存在高雄激素血症和胰岛素抵抗时，先采用达英-35和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。但在具体应用过程中，可根据患者具体情况个体化决定。(1)生活方式调整：肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5%或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、座疮等症状并有利于不孕的治疗。(2)高雄激素血症的治疗(目前首选达英-35)：g乙炔雌二醇（EE）；1.成分：2mg醋酸环丙孕酮（CPA）和35适应证：有高雄症状或高雄激素血症的PCOS患者，通过降低雄激素可以增加对克罗米芬的敏感性，周期性撤退性出血改善宫内膜状态。机制：乙炔雌二醇可以升高SHBG，以降低游离睾酮水平；CPA抑制P450C17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成，并在靶器官与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用。通过抑制下丘脑-垂体LH分泌而抑制卵泡膜细胞高雄激素生成。⑶胰岛素抵抗的治疗一一甲双胍：适应证：肥胖或有胰岛素抵抗的患者；机制：增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗可以增加对CC的敏感性。（用法及注意事项详见附件六）【促排卵治疗】（1） 一线促排卵治疗：克罗米芬（ClomipheneCitrate,CC）：a） 用法：从自然月经或撤退（黄体酮20mg，每日1次，肌注3天）出血的第5天开始，50mg/日，共5天，如无排卵则每周期增加50mg/日直至150mg/日。有满意排卵者不必增加剂量，如卵泡期长或黄体期短说明剂量可能低，可适当增加剂量；服用克罗米芬周期应测试和记录基础体温，以判断疗效。如果基础体温未上升，可在停服药7-10天行经阴道超声检查，如果卵巢内具有近成熟卵泡，可选择肌内注射HCG，诱发排卵。b） CC抵抗的定义：自然月经或撤退出血第5天起克罗米芬50mg/0x5天；一种剂量无c） 效后于下一周期加量，每次加50mg/日，用至150mg/0x5天无排卵为克罗米芬抵抗。d） 副作用：弱的抗雌激素作用：影响宫颈粘液，精子不宜生存与穿透；影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利胚胎着床，可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素；其他：血管舒缩的潮热，腹部膨胀或不适，胸部疼痛，恶心和呕吐，头痛，和视觉症状,仅偶有患者不能耐受此药。（2） 二线促排卵治疗促性腺激素：a） 种类：尿液提取物一一绝经期促性腺激素（hMG）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH），r-FSH中几乎不含LH量，特别适用于PCOS患者；b） 适应证：耐克罗米芬的无排卵不育患者，已除外其他不育原因；具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件，并具有治疗OHSS和减胎技术的医院；C）禁忌证：血FSH水平升高，提示卵巢性无排卵；无监测卵泡发育和排卵的技术条件；d） 用法：低剂量少量递增的FSH方案和逐渐减少的方案；e） 并发症：多胎妊娠；卵巢过度刺激综合征(0HSS)。f)监测：需要反复超声和雌激素监测；文献报道，直径>16mm卵泡4个或4个以上时，发生0HSS的可能性极大提高，应取消该周期。腹腔镜下卵巢打孔术(LOD,laparoscopicovariandrilling)：适应证：CC抵抗；因其它疾病需腹腔镜检查盆腔；随诊条件差，不能作促性腺激素治疗监测；建议选择BMIV34,LH>10miu/ml，游离睾酮高者作为治疗对象。促排卵机制：破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴，血清LH及睾酮水平下降，增加妊娠机会，并可能降低流产的危险。可能出现的问题：无效；盆腔粘连；卵巢早衰。打孔方法及注意事项详见附件七。(3)体外受精-胚胎移植(IVF-ET)：适应证：以上方法促排卵失败的患者；机制：通过GnRHa降调节垂体，抑制内源性FSH和LH分泌，降低高LH水平的不良作用，改进卵巢对HMG或FSH的反应，可能出现的问题及解决方法：获得的卵子数多，质量不佳，成功率低；OHSS发生率高。取卵受精后可不在本周期雌激素水平高时移植胚胎，冷冻保存后在下个自然周期移植；未成熟卵母细胞的体外成熟(IVM,Invitromaturation)。促排卵和辅助生育技术并发症处理详见附件八。二、无生育要求患者的治疗治疗目的：近期目标为调整月经周期、治疗多毛和座疮、控制体重；远期目标为预防糖尿病、预防子宫内膜癌、心血管疾病。(1)生活方式调整:控制饮食；运动；戒烟、戒酒。减轻体重至正常范围，改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病等代谢综合征。（2） 口服避孕药（OC,OralContracptive）：适应证：高雄激素血症或高雄激素表现；种类：各种短效口服避孕药，达英-35为首选；作用机制：同前所述；优点：a） 纠正高雄激素血症，改善高雄激素的临床表现；b） 有效避孕，建立规律的月经，预防子宫内膜癌的发生。用法：自然月经或撤退出血的第1-5天服用，每日1片，连续服用21日。停药约5天开始撤退性出血，撤退出血第5日重新开始用药。或停药7天后重复启用。至少3〜6个月，可重复使用；注意事项：a） PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化；b） 对于青春期女孩在应用0C前应做充分的知情同意；c） 服药前排除口服避孕药的禁忌症。（3） 孕激素：适应证：无明显高雄激素临床和实验室表现，及无明显胰岛素抵抗的无排卵患者，可单独采用定期孕激素治疗，以恢复月经；种类：安宫黄体酮（MPA）、微粉化孕酮（琪宁）、地屈孕酮（达芙通）用法：月经周期后半期MPA6mg/日，或琪宁200mg/日，或地屈孕酮10-20mg/日，每月10天。至少两个月撤退出血一次，优点：a） 调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生；b） 可能通过减慢GnRH-LH脉冲分泌频率，在一定程度上降低雄激素水平；c） 适用于无严重高雄症状和代谢紊乱的患者。不足之处：降雄激素作用较弱，不能改善高雄症状和代谢紊乱状况。（4） 胰岛素抵抗的治疗一一二甲双胍适应证：肥胖、有胰岛素抵抗的患者；机制：同前所述；用法：500mg，每日2次或3次,治疗时每3〜6个月复诊，了解月经和排卵恢复情况，有无不良反应，复查血胰岛素、LH、睾酮。如果月经不恢复，仍须加用孕激素调经。副作用：最常见的是胃肠道反应，如腹胀、恶心、呕吐及腹泻，这些症状为剂量依赖性，2〜3周逐渐增加剂量的及餐中服用药物可减少副作用。严重的副作用是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒。郁琦金利娜马彩虹陈贵安整理附件一PCOS病因的相关候选基因胰岛素作用相关基因包括胰岛素基因、胰岛素受体基因（INSR）、胰岛素受体底物基因（IRS）、胰岛素样生长因子基因（IGF）、抵抗素基因、ENPP1基因、脂联素基因、生长素基因等。高雄激素相关基因包括CYP11a基因、CYP17等位基因、SHBG基因启动子（TAAAA）n、CYP19、雄激素受体基因等。慢性炎症因子包括肿瘤坏死因子及受体基因型、白细胞介素-6（IL-6）基因、PAI-1基因等多基因等。以上众多基因均处于研究阶段，尚未确认与PCOS有肯定关系的基因。附件二肥胖的诊断标准采用亚洲成人根据BMI对体重的分类，详见下表。分类BMI（kg/m2）相关疾病的危险性*体重过低V18.5低（但其他疾病危险性增加）正常范围18.5〜22.9平均水平超重＞23肥胖前期23〜24.9增加I度肥胖25〜29.9中度增加II度肥胖＞30重度增加注：*疾病危险：糖尿病，高血压，CAD附件三中心性肥胖的诊断标准腰臀围比（腰围cm/臀围cm）WHR表示中心性肥胖的切点：男性＞0.9，女性＞0.8（中国预防医学科学院等对11个省市城乡4万余人抽样调查结果）腰围表示中心性肥胖的切点：男性＞85cm,女性＞80cm（中国肥胖问题工作组）附件四代谢综合征的诊断标准建议采用国际糖尿病联盟代谢综合征的全球共识定义（2005年，柏林）【必须条件：中心性肥胖】腰围切点如下：欧裔人：男性n94cm,女性＞80cm中国人：男性＞90cm,女性＞80cm其他人种：采用种族特异性的腰围切点【另加下列4项中的任意两项】TG升高（＞1.7mmol/L,＞150mg/dl），或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗；HDL-ch降低（男v1.03mmol/L或40mg/dl,女1.29mmol/L或50mg/dl,或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗）；血压增高，收缩压＞130mmHg或舒张压＞85mmH,或已经被确诊为高血压接受治疗者；空腹血糖增高：FPG＞5.6mmol/L（100mg/dl），或已经被确诊为糖尿病。如果空腹血糖＞5.6mmol/（100mg/dl），强烈推荐口服葡萄糖耐量试验，但口服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需。附件五胰岛素抵抗概念：胰岛素效应器官或部位对其转运和利用葡萄糖的作用不敏感的一种病理生理状态患者对胰岛素作用不敏感，同时存在脂代谢紊乱及血管病变倾向，影响女性生育年龄患者的生殖功能肥胖尤其是男性型肥胖是胰岛素抵抗最常见的危险因素胰岛素抵抗的测定方法a） 金标准：高胰岛素钳夹实验M/I（平均血糖利用率/平均血胰岛素浓度），实验复杂，不作为常规；b） 空腹胰岛素检查，建议各医院以本院检测设备和当地人群为标准，制定本院相关正常参考值；c） 胰岛素抵抗的稳态模型（HOMA-IR）空腹胰岛素（mU/ml）x空腹血糖（mmol/L）/22.用于人群统计学调查。d） 量化胰岛素敏感指数（QUICKI）U/ml）+log空腹血糖（mg/dL）],用于人群统计学调查。1/[log空腹胰岛素（e） 中心性肥胖的PCOS妇女建议进行代谢异常和胰岛素抵抗的评估。推荐进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的同时进行胰岛素释放试验。以了解有无糖耐量低减（IGT），但口服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需，为指导治疗和评估代谢异常程度所需。附件六二甲双胍治疗用法：500mg,每日2次或3次，1000〜1500mg/日，治疗3〜6个月；B类药，药品说明上并未将妊娠后妇女列为适应人群，妊娠后是否继续应用需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定；副作用：胃肠道反应，如腹胀、恶心、呕吐及腹泻最常见，这些症状为剂量依赖性，餐中服用症状减轻。为减少副作用可逐渐增加剂量，一般2〜3周加至足量。严重的副作用是肾功能损害和乳酸性酸中毒。附件七腹腔镜下卵巢打孔术（LOD）参考方法a） 电针或激光：8mm（深）x2mm（直径）b） 功率：30瓦c） 每侧打孔：建议4个，可根据患者卵巢大小个体化处理，但打孔数不宜过多。d） 时间：5秒/孔注意事项a） 打孔个数不要过多；b） 打孔不要过深；c） 电凝的功率不要过大；d） 避开卵巢门打孔；e） 促排卵引起的PCO不是LOD的指征。附件八辅助生育技术并发症的处理多胎妊娠减胎术a） 在进行促排卵治疗之前即应与患者及家属签订书面知情同意书，说明根据卫生部相关规范中控制双胎，杜绝三胎的原则，对三胎及三胎以上者必须行减胎术。b） 一旦发生多胎，应对患者及其家属说明情况进行手术。手术需经患者同意并签字，告之有流产、减胎失败需再次减胎的可能、以及感染、出血的危险。c） 术前查血、尿常规、凝血功能及生殖道分泌物清洁度。d） 孕妇膀胱截石位，常规消毒外阴，阴道。阴道B超探头确定胚胎个数和位置及胎心。e） 根据妊娠周数及各辅助生育中心的常规决定采用不同的减胎方法。f） 选择最近的或发育较小的胚胎进行穿刺。妊娠8周以内的胚胎直接抽吸。妊娠9周以上于胎心搏动区注射15%KCI0.5ml-3ml,直至胎心消失。详细记录被减胚胎的位置。g） 术中及术后1天予抗生素预防感染。h） 1〜4天后复查B超此后定期产前检查。卵巢过度刺激综合征卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS）是助孕时使用促排卵药物引起，与患者的敏感度和内分泌状态、药物的种类及数量、是否妊娠有关。严重者如缺乏适当治疗，可致生命危险，是一种严重的医源性疾病。a）发生率：接受促超排卵治疗的患者中，OHSS总体发生率约为20%，中、重度约为1%〜2%。妊娠周期的OHSS发生率为非孕周期的4倍。对促性腺素反应敏感、高雌激素水平及取卵数较多的病人患OHSS风险增加，年轻病人或PCOS患者也是OHSS的高危人群。b）分类：OHSS分度OHSS分级轻度I腹胀和不适III级症状加恶心、呕吐和/或腹泻卵巢不