机械通气患儿的镇痛镇静治疗

机械通气患儿的镇痛镇静治疗首都医科大学附属北京小朋友医院钱素云机械通气患儿多是危重患者，承受吸痰等多个应急打击，使机械通气患儿尽量在舒适无痛的状态下接受治疗是儿科ICU（PICU）医生数年来始终面临的挑战之一。PICU患儿充足的镇痛镇静十分重要。1、现已证明，婴儿和小朋友对疼痛的反映与成人相似。但由于小儿对应激刺激的“独特”反映使评定困难，因而控制小儿的镇痛镇静程度较为困难。与心肺功效支持同等重要，减轻危重患儿的焦虑和痛苦是我们的责任。2、镇痛镇静起一定的保护作用，适宜的镇痛镇静可减少小儿的痛苦躁动，这些躁动可能影响治疗效果（如机械通气），疼痛躁动使人机不合拍是PICU镇静最重要的因素。3、适宜的镇痛镇静可改善预后：大量的研究表明，危重患儿若没有充足的镇痛镇静可使应激反映过分，过分应激反映会使并发症发生率和病死率升高。如何使机械通气患儿无痛舒适尽管部分小儿对镇痛镇静的非药品疗法有一定疗效（如减声少光刺激，轻音乐等），但多数需要药品干预。有效的药品治疗有两大因素：1、对的选药：做到选药对的是基于治疗窗和对药代动力学的理解。2、在适宜的时间给药：尽量使药品作用的高峰时间与刺激出现时间相一致，熟悉药品的药代动力学特点将有助于获得最佳临床效果。二、什么是抱负的临床效果？应根据临床病情需要和不同药品的药代动力学特点选择对的的药品。仅需镇静——选择镇静催眠药；对焦虑患儿——选择抗焦虑药；对疼痛患儿——选择麻醉剂。镇静/镇痛药通过与靶器官上的特异受体结合而发挥其临床作用。多数药品的作用部位在中枢神经系统。对任何一种药品而言，其药理学作用由达成脑内的药品浓度以及与受体的结合率而定。同一类药品当血药浓度相似时临床效果也相似。与否合理用药最重要的原则是患者对药品的反映，以达成有效血药浓度最为重要。药品动力学考虑：1、药品起效时间：镇静镇痛剂药重要作用于CNS，起效时间取决于药品进入脑内的时间，脂溶性越高，入脑越快，起效越快。2、药效维持时间：药品从CNS到周边组织的再分布是速率是决定药效维持时间的重要因素。高脂溶性药品从CNS快速分布至全身（如脂肪、肌肉）终止作用，芬太尼和安定均为高脂溶性药品，单剂量用药后作用时间短。然而大剂量用药后周边组织填满，起不到储存器的作用，此时药品作用的维持时间取决于从体内的排出速率（即去除半衰期）。持续用药时，药品作用的维持时间取决于去除半衰期，一种药品的去除半衰期将直接决定：1、每公斤体重的扩散容量毫升数（VD）；2、每公斤体重每分钟机体每毫升血的药品去除率（CL）。危重患者经常对许多药品的VD增大，VD增大的部分因素是继发于细胞外液容量增大，影响药品的蛋白结合率，同样，多脏衰时肝肾功效不良或血流减少，也会影响肝肾对药品的去除。几乎全部镇疼镇静剂均在肝内代谢，肝脏疾患时，氧化途径的破坏不不大于反映。同样，肾功效不全时，对从肾脏排泄的药品也会影响其药品的活性和代谢。维持有效血药浓度和临床疗效需重复或持续给药。持续给药速度应根据有效血药浓度和药品的去除率决定。持续给药时，须三个药品半衰期以上才干维持有效血药浓度和临床疗效。因此，许多状况下先给负荷量以快速达成有效血药浓度和疗效。适宜的负荷量由下列2种因素决定：有效血药浓度取决于临床疗效，药品的VD。三、惯用镇静剂苯二氮卓类药品是机械通气患儿最惯用的镇静剂，有抗焦虑、遗忘和镇静作用，还是有效的抗惊厥和肌松药品。安定、咪唑安定是PICU最惯用的苯二氮卓类药品。药理学特点：苯二氮卓类药品强化GABA的神经传递，GABA是中枢神经系统重要的克制性神经递质，当苯二氮卓类药品与GABAA受体复合物上的特异性受体结合后，促使氯化物从氯离子通道外流。这一效应使细胞膜超极化，克制电位活动。多数药代动力学研究来自健康成人。小儿对苯二氮卓类药品的个体差别较大，合理应用较为困难。小剂量即可达成抗焦虑效果，可能通过边沿系统GABAergic的神经传递。去克制行为反映多数在动物模型中观察到，小朋友有时也会出现，能够解释小剂量苯二氮卓类药品应用后出现相反的成果。用药剂量稍大时，有遗忘和镇静效果，伴有EEG高振幅脑电活动的增加。苯二氮卓类药品的另一特点是影响近期记忆，对已经存在的记忆没有影响。遗忘的程度为剂量依赖性，当脑中药品浓度达高峰时，该作用也最明显。安定和咪唑安定对记忆的影响是即刻效应，20～30分钟后作用逐步削弱。文献报道许多因素可影响遗忘的程度，涉及：给药方式，患者的觉醒状态和研究设计。在镇静水平的用药剂量极少诱发睡眠。在下列剂量下，几个药品可达成相似的镇静效果：安定：0.15～0.3mg/Kg，咪唑安定：0.1-0.15mg/Kg，劳拉西泮：0.05mg/Kg，该用药剂量下多数患儿保持苏醒。苯二氮卓类药品不能诱导全身麻醉。其它作用：1、中枢神经系统：苯二氮卓类药品有抗惊厥、肌松和减少脑代谢的作用，对脑耗氧率和脑血流的影响程度取决于用药剂量。但与巴比妥不同，脑耗氧率、脑血流和脑电图振幅减少到一定程度后达平台期，不再随药品剂量的增大而减少。临床研究表明，严重脑损伤患者静脉注射咪唑安定0.15mg/Kg复合量后，可出现脑灌注压和颅内压方面的副作用。2、呼吸系统：在健康志愿者中，惯用镇静剂量不会引发呼吸变化，不同的苯二氮卓类药品在使用相似剂量时对呼吸系统的克制作用相似。呼吸克制以潮气量和CO2反映曲线减少为特点。咪唑安定和安定对呼吸的影响几乎是用药后即可发生，持续20～30分钟，出现时间和持续时间与临床起效时间和持续时间几乎一致。劳拉西泮出现慢，持续时间长。苯二氮卓类药还克制机体对缺氧的机械刺激反映。当苯二氮卓类药与其它镇静剂合用时，呼吸克制更明显。苯二氮卓类药品与阿片类药品合用时，使健康志愿者低氧血症和窒息的发生率增高。尽管近期有研究报道高碳酸血症可纠正呼吸克制和缺氧，但氟马西平能否解除呼吸克制尚有待进一步研究。3、心血管作用：尽管苯二氮卓类药品对健康人极少引发明显的心血管方面的副作用，但使用咪唑安定负荷量后有时会使收缩压减少。动物实验发现，低血容量时咪唑安定造成低血压的作用更明显。当患者血流动力学状态不稳定时，应用苯二氮卓类药品要谨慎。药代动力学特点：安定和劳拉西泮溶于丙烯甘油中，有局部刺激性，可引发局部不适甚至注射部位血栓性静脉炎。因咪唑安定含有咪唑环，制剂在pH3.5时可为水溶性，因此，注射部位刺激小。这一理化特点使咪唑安定在许多方面优于其它同类药品。全部苯二氮卓类药品在血浆中与蛋白的结合率均不不大于90%。表1示三种药品的药代动力学特点。安定高脂溶性，给负荷量后即刻起效，持续20～30分钟，药品通过向周边组织的再分布失活。安定是速效镇静剂，单剂量使用持续时间短，但持续注射则可使药效持久。这是由于安定在肝脏被氧化为去甲羟基安定，后者是苯二氮卓类药品强有力的增效剂，其去除半衰期长于安定本身，安定长时间应用因去甲羟基安定在体内蓄积使临床作用延长。去甲羟基安定最后在肝脏代谢为无活性的水溶性产物失活。咪唑安定用药后1～2分钟起效并伴有EEG变化，单剂量使用持续20～30分钟。与安定相似，咪唑安定通过向周边组织的再分布失活。健康成人和小朋友单剂量给药去除半衰期相对较短，从这一点看，咪唑安定似乎是持续静脉注射的抱负药品，但危重病人VD增加，肝去除率减少，使不同个体间药品代谢的差别较大，去除半衰期延长。成人或新生儿危重病患者危重病人延长至10～12小时并不少见。特别是危重新生儿，肝脏本身对咪唑安定的去除能力较低，与血浆蛋白的结合率减少，使VD增加，肝去除率减少。肾功效障碍患者也可致去除率减少。咪唑安定在肝内重要被P-450系统氧化为药效减低的羟基咪唑安定。苯二氮卓类药品对小儿危重患者的短时镇静效果报道较少。水合氯醛有1历史的镇静催眠药，对心血管系统的影响较小，是一种相对安全有效的药品，在儿科最惯用于诊疗性检查前镇静。与其它镇静剂不同，水合氯醛诱导睡眠EEG但不干扰睡眠状态和睡眠周期。因其对健康人的呼吸克制作用小，但大剂量使用（100mg/Kg）可能造成轻到中度呼吸克制，另外，某些患者，如毛细支气管炎或阻塞性呼吸窒息的小儿对水合氯醛较敏感，呼吸克制更易发生。水合氯醛用量过大或长时间使用可能发生心律失常。有报道，4例心脏手术后患儿重复使用水合氯醛后出现室上速。临床作用：小剂量水合氯醛（20～25mg/Kg）夜间给药可使患儿维持正常的睡眠-苏醒状态。60～75mg/Kg对小儿无创性检查前的镇静效果良好。不主张水合氯醛每日1～2次常规给药，因可能使活性代谢产物三氯乙醇在体内蓄积造成呼吸或循环克制。巴比妥有较强的镇静催眠作用，因对呼吸循环的克制作用明显，在PICU作为纯正镇静催眠药已逐步被苯二氮卓类药品替代。但因其催眠作用强，并有抗惊厥和减少脑代谢作用，惯用于治疗癫痫持续状态和颅高压。巴比妥类药品苯巴比妥和硫喷妥在PICU最惯用。苯巴比妥1～2分钟起效，作用持续约60分钟；硫喷妥30秒起效，作用持续10～15分钟。异丙芬：异丙芬是芬的代谢产物，有多个独特的药理学特点，对同时需要镇静和麻醉时可选用。起效快，持续时间短，临床效果容易掌握。在成人ICU，其镇静效果较好，但在PICU，即使准许用于3岁以上小朋友的全麻，但持续注射的效果现在正在研究中。异丙芬的作用强弱与剂量有关，开始为镇静，之后为催眠，再后为全麻。静注25～100ug/kg/min，多达成必定的镇静-催眠效果。Frankville等报道，给小儿静注异丙芬100ug/kg/min，做MIR检查时能够制动。异丙芬有潜在的血流动力学克制作用，健康小朋友用药后血压下降25～30%。给负荷量后30～60秒心血管克制，尚有明显的呼吸克制。英国药品管理机构及药品安全委员会建议丙泊酚禁用于16岁下列小朋友的镇静，也不推荐用于小朋友程序化镇静，因丙泊酚持续应用可能引发丙泊酚输注综合症。美国FDA也警告丙泊酚禁用于小朋友长时间镇静。惯用镇静麻醉剂1、阿片类吗啡：是阿片类药品中脂溶性最小的一种，这一特点决定了吗啡起效相对较慢，持续时间较长，单剂量用药后血药浓度与临床效果之间并不完全同时，静脉注射后，5～10分起效，15～30分钟药效达高峰，持续2～4小时。与同类其它药品相比，与蛋白的结合速度较慢，并与年纪有关。成人吗啡与蛋白的结合率为30%，新生儿仅为18%～22%，与蛋白的结合率低可能造成脑中药品浓度增高，并可解释为什么新生儿容易出现呼吸克制。成人和小朋友吗啡的半衰期相对较短，约2～4小时。新生儿，特别是早产儿，半衰期可延长至6～7小时。吗啡在肝脏重要代谢成吗啡-3-葡萄糖醛酸甙和吗啡-6-葡萄糖醛酸甙。吗啡-3-葡萄糖醛酸甙是重要代谢产物，无麻醉作用；吗啡-6-葡萄糖醛酸甙的浓度较低，是一种半衰期长于吗啡的促效剂。芬太尼：脂溶性强，静脉注射2～3分起效，持续30～60分钟，药效与血药浓度基本呈正比，但有时药效滞后于血药浓度，Scott等发现，健康人选择性手术时芬太尼血药浓度与EEG变化之间基本一致，芬太尼从脑到周边组织的再分布速度决定芬太尼的药代学特点。芬太尼的半衰期约2～7小时，稍长于吗啡。大剂量或持续用药会使外周组织饱和，此时芬太尼的作用持续时间取决于去除半衰期，危重患者芬太尼去除半衰期延长。Katz等报道，芬太尼在肝脏代谢，与N-脱氢作用变为无活性成分，肝功效障碍对芬太尼的代谢影响不大。舒芬太尼：与芬太尼相似，舒芬太尼从脑到周边组织的再分布后药效消失。其蛋白结合率达92%。与芬太尼不同，与蛋白结合的多少不受PH的影响。舒芬太尼的去除半衰期在同类药品中最短，早产儿、危重患者和肝功效障碍者去除半衰期延长。舒芬太尼在肝脏失活，肾衰患者去除不受影响。短时镇静镇痛：在PICU最惯用于有创操作和机械通气时控制躁动。抱负的阿片类药品应起效快，持续时间为完毕操作或治疗所需要的时间，尽管在PICU应用较多，但对短时镇静镇痛的研究较少。持续镇静镇痛：吗啡在PICU最惯用，特别是术后患者，持续时间3～4小时，维持麻醉需每3～4小时一次。吗啡持续注射速度0.16～0.5ug/kg/min(10～30ug/kg/hr)，对多数儿科术后患儿可起到足够镇痛作用。Lynn等对心脏手术后患儿吗啡持续注射速度0.16～0.5ug/kg/min，无明显呼吸克制作用，其中88%气管插管。然而，尽管吗啡持续注射速度达0.67～1.2ug/kg/min，5例患儿仍需安定或氟哌利多镇静，药品耐受或某些患者需要大剂量吗啡，对肿瘤晚期患者的一项研究发现，中档剂量吗啡0.67～1.2ug/kg/min持续静脉注射可有效控制疼痛。与吗啡相比，芬太尼在两方面有一定优势：1、对循环系统影响小，合用于循环功效不稳定者。2、仅需短时镇痛，快速恢复时选用，因其代谢产物无活性。芬太尼和舒芬太尼均作用持续时间短，需持续注射方可维持镇痛作用。成人术后惯用芬太尼先给负荷量，持续注射速度为0.5～2ug/kg/hr。PICU应用舒芬太尼的经验极少，成人术后惯用舒芬太尼20ug/kg/hr，对机械通气的小儿，0.5～3ug/kg/min是安全可行的初始剂量。患者自控性镇痛法(PCA):合用于PICU部分患者，7岁以上小朋友可考虑使用。Berde等观察了82例7～19岁矫形术后患者，PCA法应用吗啡，负荷量0.025-0.1mg/kg，10分钟，或0.015mg/kg，10分钟，然后小剂量持续静注，0.25ug/kg/min，上述两种办法比吗啡肌肉注射效果均好，且无明显心血管方面副作用。接受PCA吗啡治疗的病人因先给负荷量，与肌肉注射比较镇静作用较弱。近期一项对小儿术后使用吗啡0.07-0.33ug/kg/min，也得出相似结论。若加大负荷量为0.07～0.33ug/kg/min，低潮气量、恶心、呕吐等副作用发生率也对应增加。氯胺酮：是镇静-麻醉分离性药品，在临床已使用30余年。氯胺酮作用与剂量有关。给健康人0.1mg/kg静脉注射以抗焦虑为主；继续静脉注射1/5或1/10麻醉剂量的氯胺酮起到镇痛作用。健康志愿者用药0.5mg/kg后可有情感分离、知觉变化，应用小剂量异构体也可出现上述变化。当应用0.5-1mg/kg时，在丘脑皮层和边沿系统之间功效和电生理分离，此时，分离性镇静作用出现，镇静以恍惚状态、眼震和情感分离为特点，遗忘和抗焦虑作用也出现在此剂量时。当静脉注射剂量达1-2mg/kg时起全麻作用，并出现特异性EEG变化。其它作用：如对呼吸、心血管、神经系统及神经精神的影响在用药前也需要考虑。有关氯氨酮对肺血管阻力的影响，特别是对肺动脉高压患者争议较大。Hickey等观察14例先心病合并重度肺动脉高压的机械通气婴儿，应用氯氨酮后未发现心脏指数、体循环血管阻力有明显影响。但有些研究显示应用氯氨酮可使肺血管阻力增加，特别是已有肺动脉高压的患者。中枢神经系统：应用氯氨酮可使已有颅高压的患者颅内压和CMRO2进一步增高，但这一成果尚有争议。神经精神方面：恶梦、幻觉和谵语等副作用的出现与剂量有关，多发生于女性和16岁以上者，小儿的发生率约5%，因此，对有心理问题的小儿用药时需谨慎。临床应用：近乎没有一种药品像氯氨酮能提供如此多的作用（遗忘、麻醉、镇静和心血管稳定）。临床常静脉注射以达成快速镇静麻醉作用，有些状况下氯氨酮也持续静脉注射。表7示氯氨酮的短时和持续用量。Green等报道，对急救室小儿肌肉注射氯氨酮4mg/kg，95%起到良好效果。但静脉给药仍然是最佳通路。普通不不大于5岁的小儿给0.5～1mg/kg可镇静，年纪较小者用量稍大。由于氯氨酮的多数副作用在大剂量时发生，最佳选用小剂量。应用止涎剂阿托品0.01mg/kg减少分泌能够减低喉痉挛的发生率，在某些医院常规应用。在氯氨酮给药前几分钟先应用苯二氮卓类药品，可增加镇静和遗忘效果，减轻肌肉紧张等副作用。氯氨酮是少数几个能够口服的镇静-镇痛药之一。近期报道，口服氯氨酮10mg/kg对小儿肿瘤患者接受短时有创操作时可起到良好的止痛效果。45分钟起到镇静效果，无明显呼吸循环方面的副作用。经口服或灌肛给药的剂量见表9。持续镇静-镇痛在某些状况下，氯氨酮单用可能优于苯二氮卓类药和阿片类药品联合应用。Tobias对5例机械通气患者持续静注氯氨酮，能够避免苯二氮卓类药或阿片类药的心肺副作用。氯氨酮静注速度为