药剂学教学课件：第六章 药物制剂的稳定性

第六章药物制剂的稳定性内容摘要Contents第一节

概述第三节影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法第五节药物制剂稳定性试验方法第四节固体制剂稳定性的特点第二节药物制剂中药物化学的降解途径方法第一节概述

一、研究药物制剂稳定性的意义与范围药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定、均匀。药品制剂的稳定性：是指某一特定包装的处方制剂保持物理、化学、及微生物稳定性以及保持其疗效和体内安全性的能力。研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。开发新的药品的步骤①原料药的稳定性试验；②药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；③包装材料的稳定性与选择；④药物制剂的加速试验与长期试验；⑤药物制剂产品上市后的稳定性考察；⑥药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究。详细内容详见有关规定与文献。第一节概述二、研究药物制剂稳定性的内容药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面：

化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。什么是效价？效价是某种药物达到一定效应时所需的剂量，产生相同效应药品的剂量比较时，所需剂量越小，药物的效价就越高，反之效价就低。（如维生素、激素、抗生素、抗毒素类生物制品使用的单位）研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性的因素提高制剂稳定化的措施研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。第一节

概述三、稳定性的化学动力学基础20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。反应级数研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。第一节概述

零级反应凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。.

在混悬液中药物降解可视为零级反应,在此溶液中,药物降解主要是发生在液相中,因而与药物在溶液中的溶解量有关.一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应药物制剂中的降解速度常常符合一级反应.第一节概述

二级反应与伪一级反应如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。

第一节概述

第一节

概述级数微分式积分式

0

C=-Kt+C0

1

2

–第一节

概述级数t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否与C0有关00.1C0KC02K有关10.1054K0.693K无关反应级别的测定法测定反应的级数是药物制剂稳定性研究中的重要步骤，只有确定了反应级数才能找出反应速度与反应浓度的关系，从而对药物降解做定量的分析，把导设计处方及确定药物的有效期半衰期法不同级数的反应，半衰期与反应物起始浓度的关系不同。（一）水解反应易水解药物:酯类、酰胺类酯类（包括内酯）盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降第二节药物制剂中药物化学降解途径

酰胺类（包括内酰胺）氯霉素、青霉素类、头抱菌素类

（不稳定的

内酰胺环）氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH6.6时，t0.5为39d。其他药物苷类药物、维生素B、安定阿糖胞苷阿糖脲苷在碱性溶液中嘧啶环破裂，水解加快。在pH6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月，常制成注射粉针剂使用（二）氧化反应酚类药物：肾上腺素、左旋多巴吗啡、水杨酸钠稀醇类药物：维生素C芳胺类药物：磺胺嘧啶钠吡唑酮类药物：氨基比林、安乃近含不饱和碳链的药物：油脂、维生素A、维生素B、挥发油第二节药物制剂中药物化学降解途径

（三）其他反应异构化反应：生物碱、甙类聚合反应：氨苄青霉素脱羧反应：对氨基水杨酸第二节药物制剂中药物化学降解途径第三节影响药物制剂稳定性的

因素和稳定化方法一、处方因素的影响及解决方法（一）pH与广义的酸碱水解反应，极易受H+

或OH-

的催化，反应速度常数为K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]pH低时有lgK=lgKH+-pHpH高时有lgK=lgKOH-+lgKW+pH（一）pH与广义的酸碱

pH

速度图，最稳定pHm

：

lgK

pHmpH第二节影响药物制剂稳定性的

因素和稳定化方法最稳定pH的确定

一般是通过实验求得，方法：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温，例如60

C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。（一）pH与广义的酸碱pH调节剂：稳定性、溶解度、药效

盐酸或氢氧化钠；与药物性质相似的酸或碱：氨茶碱---乙二胺；马来酸麦角新碱---马来酸缓冲对—注意广义酸碱催化第三节影响药物制剂稳定性的

因素和稳定化方法（二）、溶剂溶剂的介电常数（

）不同，K不同

lgK=lgK

-

K:水解速度常数

:介电常数

K

：溶剂的为无穷大时的水解速度常数

ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）（二）溶剂同号反应，

，k

，异号反应，

，k

lgKZAZB=-lgK

ZAZB=0ZAZB=+1/

（三）离子强度(

)lgK=lgK0+1.02ZAZB√μK:药物降解速度常数

K0:=0时的KZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）：离子强度（三）离子强度(

)相同电荷,

，k

,相反电荷,

，k

,lgKZAZB=+lgK0ZAZB=0ZAZB=-√μlgK=lgK0+1.02ZAZB√μ

(四)表面活性剂的影响苯佐卡因易受碱催化水解在5%SDS溶液中，t1/2（30

C）=1150min无SDS时，64min.

SDS(十二烷基硫酸钠)表面活性剂也可使某些药物分解速度加快如Tween80使VD稳定性下降。（五）辅料钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响硬脂酸钙（镁）+乙酰水杨酸→乙酰水杨酸钙（镁）→pH

→乙酰水杨酸分解

聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解

二、非处方因素（环境）（一）温度

温度

，反应速度

T=10℃，反应速度加快2--4倍

Arrhenius阿伦尼乌斯

公式：K=Ae–E/RT

K：反应速度常数，A：频率因子，

E：活化能，R：气体常数T：绝对温度对温度敏感的一些药物可以采用:降低温度,减少受热时间,采用冷冻干燥,无菌操作,来避免温度对药物稳定性的不良影响.（二）光线波长越短，能量越大，紫外线

药物（光敏物质）

光

氧化（光化降解）

2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌，

5％的硝普钠葡萄糖注射液，阳光下10分钟分解13.5％，室内光线下，半衰期为4小时。

解决方法:操作避光、特殊包装等。（三）空气（氧气）溶液中、容器中（氧化药物）

（1）排除氧气溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），

惰性气体饱和溶液。容器中：充惰性气体（CO2、N2），

抽真空。（三）空气（2）加入抗氧剂

（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等注意适用条件（三）空气（2）加入抗氧剂抗氧剂的协同剂：显著增强抗氧剂的效果，枸橼酸、酒石酸等。（四）湿度与水分

固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。

----临界相对湿度（CRH）临界相对湿度越低,药物对水越敏感.解决方法：控制生产环境的湿度、控制制剂的含水量、采用防潮包装等（五）金属离子

催化氧化反应速度；0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。避免生产过程、原辅中带入，加螯合剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等（六）包装材料隔绝热、光、水、氧，不与药物反应，（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透湿、透气、吸着性（3）金属（4）橡胶----塞子、垫圈等

“装样试验”，

三、药物制剂稳定性的其它方法改进剂型及生产工艺制成固体制剂(青霉素----粉针)制成微囊或包合物(维生素A----微囊；薄荷油----包合物)直接压片或包衣制成难溶性盐青霉素G五、固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性一般特点：固体药物一般分解较慢具有系统不均匀性表里变化不一剂型是多相系统研究固体药物剂型稳定性，十分复杂

药物晶型与稳定性的关系晶态、晶型粉碎、加热、冷却、湿法制粒对晶型的影响第三节药物制剂稳定性实验方法

本方法是根据中国药典2005年版附录有关药物稳定性试验指导原则和有关文献制定的。稳定性试验的目的:考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期.稳定性试验的基本要求是：稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。①影响因素试验适用原料药及制剂的考察，用一批原料药进行。②药物制剂的供试品要求?加速试验和长期试验要求用三批供试品进行。药物供试品是一定规模生产的，处方与生产工艺应与大生产一致。包装材料与上市产品一致。影响因素试验（强化试验stresstesting）原料药要求进行此项试验，供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成

5mm厚的薄层，疏松原料药摊成

10mm厚薄层，进行以下实验。探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。高温试验60℃放置10d,考察(Tab.5-1)+重量差别；高湿度试验25℃，RH90%放10d,考察Tab.5-1+吸湿量；强光照射试验4500lx放置10d,考察Tab.5-1外观变化。剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。片剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。不同剂型稳定性重点考察项目滴眼剂如为澄清液，应考察：

性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、

如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳剂性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。酊剂性状、含量、有关物质、含醇量。散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计量吸入气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。膜剂性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片性状、含量、有关物质、释放度。搽剂性状、含量、有关物质。二、加速试验

（1）预试验供试品开口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况。

（2）正式试验

a常规试验（固体制剂）

恒温：40℃，恒湿：RH75%

每月取样分析，

3个月资料用于新药申报临床试验，

6个月资料用于申报生产。第三节药物制剂稳定性实验方法三、长期试验按市售包装，在温度（25

2）℃、相对湿度（60

10）%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，考察表5-1项目。6个月的数据用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，

12个月后继续考察，以确定药品的有效期。

反应实际问题，但时间长，不易及时纠正四、经典恒温法以一级反应为例①不同温度下定时取样测定含量，C--t②lgC-t回归得直线方程，斜率m=-k/2.303

得该温度下的反应速度常数kb经典恒温法③根据Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgA;lgk--1/T回归得直线方程，求得E、lgA④将上述直线外推,

求得室温下的反应速度常数k25;

计算有效期t0.9=0.1054/k25（为暂定有效期）举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）半衰期为多少？（2）有效期为多少？想一想解：（1）求k：

由C=C0e

K/RT

可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天1（2）求半衰期：t1/2＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：t0.9＝0.1054/0.0096=11天附新知识：药品的有效期国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期，有效期：药品在规定容器或包装中，并在标签指定的条件下贮存一段时间内药品保持符合批准的质量标准，这段时间叫药品的有效期或贮存期。其表达方式按年月顺序。年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。附新知识：固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求前节所述加速实验方法，一般适用于固体制剂，但根据固体药物稳定性的特点，还要有一些特殊要求，须引起实验者的注意。①由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。②样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。③测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。④固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。⑤药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。⑥实验温度不宜过高，以60

C以下为宜。

⑦此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。研究这种影响，通常可用下述方法设计实验：药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。将药物与赋形剂作用作成水混悬液，在恒温（通常30

C）搅拌下放置一定时间，定时取样测含量，根据其变化情况以评价药物与赋形剂之间是否有相互作用发生。硬脂酸镁与阿司匹林的作用，就是采用这种方法研究的。此法较快速，但受到一定的限制。关于热分析法，下面将专门讨论。

（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用

热分析法以差示热分析法(Different