利伐沙班可行性报告

沈阳沃森药品研究所项目可行性报告王东凯项目组目录TOC\o"1-2"\h\z\u摘要 1一、项目介绍 2二、立项根据 31、医学、临床和市场需求 32、新型口服抗凝药凝血Xa因子克制剂 33.利伐沙班的特点 44.利伐沙班的国内外研究申报与上市状况 65.利伐沙班的国内申报状况 6三、知识产权状况 61.国内知识产权状况 62.行政保护和监测期状况 7四、技术可行性分析 71.新药类别 72.需要进行的研究 73.技术难点预计与评价 74、可参考的质量原则或文献 85、对照品和对照制剂的来源 8五、市场销售状况与效益分析 8六、风险评定 81.政策风险 82.技术风险 8七、总结 9利伐沙班原料及片剂可行性报告摘要利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首个口服的直接Xa因子克制剂，由拜耳/强生公司研制开发。10月，在加拿大和欧盟获得同意上市，商品名为Xarelto。FDA上市。6月中国上市，现在，利伐沙班已经在全球50多个国家上市。利伐沙班为全球首个口服的直接Xa因子克制剂，其含有生物运用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功效监测的优点成为急迫的临床需求。项目优点：1.首个口服的直接Xa因子克制剂。2.出血风险低、生物运用度高、谱广、无需检测。3.市场需求大。项目缺点：1.需要规避专利设计路线，制备不同晶型的产品。2.三种规格制剂，工作量增大，药品为多晶型，制剂工艺难度大。3.无质量原则参考。一、项目介绍[项目名称]：利伐沙班原料及片剂[中文名称]：利伐沙班片[英文名称]：Rivaroxabantablets[商品名]：Xarelto(拜瑞妥)[化学名]：(S)-5-chloro-N-((2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺[CASNo.]：366789-02-8[分子式]：C19H18ClN3O5S[分子量]：435.88[构造式]：[原研单位]：BayerPharmaAG[剂型规格]：10mg/15mg/25mg片(红色薄膜衣片)[适应症]：1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以防止静脉血栓形成(VTE)。2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),减少急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险。3.用于含有一种或多个危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年纪≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以减少卒中和全身性栓塞的风险。二、立项根据1、医学、临床和市场需求血栓是因血流在心血管系统中的管内面停滞而形成的小块，是肺梗塞，心肌梗死，深度静脉血栓，中风等心血管疾病的一种重要致病因素，在可变的流体依赖型(variableflowdependentpatterns)中，血栓由不溶性纤维蛋白,沉积的血小板,积聚的白细胞和陷入的红细胞构成。随着人口老龄化的加剧，以心梗、脑梗为代表的血栓病的发病率在全球范畴内呈快速上升趋势。据世界卫生组织预计，每年全球有1500万人死于血栓栓塞性疾病，我国每年的发病人数为1000万，病死人数100万，血栓栓塞性疾病已占据全球总死亡率的第一位。在我国，心脑血管疾病是致人死亡的第一病因。随着生活水平的提高，人们的饮食构造发生变化，活动量减少，体重指数和胆固醇的摄入量都在增加。这些都是引发心脑血管疾病的重要因素。现在，我国正处在心血管疾病暴发的“窗口期”，必须采用行之有效的方法，因此研究和开发抗血栓药品含有深刻的社会意义。血栓病的治疗药品重要涉及：溶血栓药，抗凝血药，抗血小板聚集药三类。其中抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，制止血液凝固的药品，重要用于血栓栓塞性疾病的防止与治疗。根据凝血的不同阶段而研制出两类药，即：依赖维生素K抗凝药品(华法林)和非依赖维生素K抗凝药品，非依赖维生素K抗凝药品又分为Xa因子克制剂(沙班类)和直接凝血酶克制剂(达比加群酯)。2、新型口服抗凝药凝血Xa因子克制剂凝血因子Xa位于血液凝集级联的上游，它属于丝氨酸蛋白酶类，位于连接内源性和外源性激活途径共同通路的中心位置，它不仅能够能阻断外源性凝血，并且也能克制内源性凝血。Xa因子能够限制凝血酶的生成速度，据预计平均一种Xa因子克制剂分子能克制138个凝血酶分子，因此预计Xa因子克制剂有可能会比凝血酶克制剂更加有效。因此凝血Xa因子克制剂含有：起效和撤药时间短，不需常规的INR监测，作用强等特点，远优于华法林和达比加群酯。3.利伐沙班的特点利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首个口服的直接Xa因子克制剂，由拜耳/强生公司研制开发。10月，在加拿大和欧盟获得同意上市，商品名为Xarelto。FDA上市。6月中国上市，现在，利伐沙班已经在全球50多个国家上市。利伐沙班作为新的口服抗凝药品，少于20μmol/L时可选择性的克制活化的Xa因子，而不影响其它有关的丝氨酸蛋白酶，故利伐沙班含有高选择性的特点。利伐沙班对Xa因子的结合能力是利伐沙班与其它丝氨酸蛋白酶结合能力的10000倍。是一种含有高度选择性和竞争性直接克制呈游离状态的Xa因子的药品，并且还可克制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。其含有生物运用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功效监测的优点成为急迫的临床需求，针对临床医生来说，也意味着能够简化术后的抗凝治疗。1).药理作用a.利伐沙班是一种高选择性，直接克制因子Xa的口服药品。通过克制因子Xa能够中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，克制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不克制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未证明其对于血小板有影响b.在人体中观察到了利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性克制的作用。利伐沙班对凝血酶原时间(PT)的影响含有量效关系，若用NeopLastin®进行含量测定，则与血浆浓度亲密有关(有关系数为0.98)。使用其它试剂会出现不同的成果。读取PT应在数秒内完毕，由于国际原则化比率(INR)仅对香豆素类进行了校准和验证，不能用于其它抗凝药。在接受骨科大手术的患者中，服用片剂后2-4小时(作用最强时)，5/95(百分位数)的PT为(NeopLastin®)13～25秒(手术前的基线值为12～15秒)。c.活化的部分凝血激酶时间(aPTT)和HepTest延长也含有剂量依赖性；但不推荐将其用于评定利伐沙班的药效。利伐沙班对抗因子Xa活性也有影响，然而，现在尚无校准的原则。在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝血参数。2).毒理研究a.基于传统的安全性药理学、单剂量毒性、光毒性和遗传毒性研究，非临床数据显示对人体无特殊危害。在重复剂量毒性研究中所观察到的效应重要是由于利伐沙班的扩大药效学活性造成的。在大鼠中，在有临床意义的血药浓度水平下，观察到IgG和IgA血药浓度升高。b.动物研究显示了生殖毒性与利伐沙班的药理学作用机制有关(例如出血并发症)。在有临床意义的血药浓度下，观察到胚胎-胎儿毒性(植入后丢失、骨化延迟/进展、肝脏多发性浅色斑点)和常见畸形发生率升高以及胎盘变化。在对大鼠进行的出生前和出生后研究中，在对母体有毒性的剂量下，观察到后裔生存力减少3).药代动力学a.吸取：10mg的利伐沙班的绝对生物运用度较高(80%-100%)。利伐沙班吸取快速，服用后2-4小时达成最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无明显影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达成约每日一次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸取，生物运用度和吸取随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中档，个体间变异性(CV%)范畴是30%～40%，但在手术当天和术后第一天暴露中变异性高(70%)。b.分布：利伐沙班与血浆蛋白(重要是血清白蛋白)的结合率较高，在人体中约为92%～95%。分布容积中档，稳态下分布容积约为50升。c.代谢和消除：(1)在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中二分之一通过肾脏排出，另外二分之一通过粪便途径排出。其它1/3用药剂量以活性药品原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，重要是通过肾脏主动分泌的方式。(2)利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是重要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。(3)利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现重要的或含有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身去除率约为10L/h，为低去除率药品。以1mg剂量静脉给药后的去除半衰期约为4.5小时。以10mg剂量口服给药后的去除率受到吸取率的限制，平均消除半衰期为7~11小时。d.老年用药(＞65岁)/性别：:老年患者的血药浓度比年轻患者高，其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍，重要是由于老年患者总去除率和肾脏去除率(明显)减少。无需调节剂量。药代动力学和药效学无性别差别。e.体重差别：极端体重(＜50kg或＜120kg)对于利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响(不大于25%)，无需调节剂量。f.种族差别：在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学含有临床意义的种族间差别。总结：我国每年的发病人数为1000万，病死人数100万，随着生活水平的提高，人们的饮食构造发生变化，活动量减少，体重指数和胆固醇的摄入量都在增加，使血栓发病率逐年增加。现在，我国正处在心血管疾病暴发的“窗口期”，必须采用行之有效的方法，因此研究和开发抗血栓药品含有深刻的社会意义。利伐沙班为全球首个口服的直接Xa因子克制剂，其含有生物运用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功效监测的优点成为急迫的临床需求。4.利伐沙班的国内外研究申报与上市状况1).国外研究，申报和上市状况10月，在加拿大和欧盟获得同意上市，商品名为Xarelto。3月，美国FDA顾问委员会同意了利伐沙班临床数据含有良好效益-风险比。现在，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册同意。2).国内上市状况中国上市。为拜耳进口片剂(10mg/15mg/20mg)，无原料进口。5.利伐沙班片的国内申报状况国内有公司申报该产品。重要有：齐鲁制药、石药集团欧意药业、江苏豪森药业、南京优科制药、南京柯菲平制药、乳源东阳光药业、杭州和泽医药、北京万生药业、山东罗欣药业、科伦药业、正大天晴药业集团、哈药集团制药总厂、天津汉瑞药业、成都百裕科技制药等数十家申报或同意临床。三、知识产权状况1.国内知识产权状况拜耳公司的专利状况以下：化合物专利：CN1900074，-12-23到期；制剂专利：CN1886120，-11-27到期；晶型专利：CN，2025-10-4到期。2.行政保护和监测期状况无。四、技术可行性分析1.新药类别化药3+4类。2.需要进行的研究1).原料部分合成工艺的开发及拟定，重点涉及：拟定合成工艺，核心工艺参数的拟定，工艺验证，核心中间体，产品的晶型问题等等；原料及用做对照品的有关物质的构造确证；质量原则的建立，重点涉及：残留溶剂检测及办法学研究，杂质谱的建立及有关物质检查和办法学研究，晶型检查，含量测定及办法学研究，其它检查项目等；稳定性考察。2).制剂部分制剂工艺的开发及拟定处方，重点涉及：工艺流程的拟定，原辅料相容性研究，核心工艺参数的拟定，工艺验证等等；质量原则的建立，重点涉及：有关物质检查及办法学研究，晶型检查，微生物检查及办法学验证，含量测定及办法学研究等；稳定性考察。3).质量控制办法尚无质量原则，需要自己探索并建立质量原则。3.技术难点预计与评价1).化合物合成工艺路线需要设计路线，制备I,II,III晶型供制剂研究，最后拟定所采用的晶型，考察晶型的稳定性等。2).制剂工艺及辅料使用本品为10mg/15mg/20mg片(红色薄膜衣)，重要辅料有交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和十二烷基硫酸钠，另外，用于XARELTO10毫克片剂的专有薄膜包衣混合物是欧巴代（Opadry）粉红色和为XARELTO15毫克片是欧巴代红，均含有氧化铁红，羟丙甲纤维素，聚乙二醇3350和二氧化钛，XARELTO20毫克片剂是欧巴代（Opadry）II深红色，含氧化铁红，聚乙二醇3350，聚乙烯醇（部分水解），滑石粉和二氧化钛。。难点为三种规格，工作量增大。4、可参考的质量原则或文献无药典原则，无可参考质量原则。5、对照品和对照制剂的来源1).对照品需要自己合成