药物分析 17合成抗菌药

第十七章

合成抗菌药物的分析第一节喹诺酮类药物的分析喹诺酮类抗菌药以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。对大多数革兰阴性细菌，DNA回旋酶是喹诺酮类药物的主要靶酶，而对于大多数革兰阳性细菌，喹诺酮类药物主要抑制细菌的拓扑异构酶Ⅳ，拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。

1.抗菌谱广尤其对需氧的革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。

2.口服吸收良好，体内分布广。血浆蛋白结合率低，血浆半衰期相对较长。部分以原形经肾排泄，尿药浓度高。不良反应有：①胃肠反应有恶心和其他不适。②中枢反应可致精神症状，还可诱发癫痫。③可影响软骨发育，故孕妇及儿童慎用。④有时有皮疹等过敏反应。⑤长期大量使用可致肝损害。第一代：萘啶酸（nalidixicacid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用，口服吸收差，副作用多，现已不用。

第二代：吡哌酸（pipemidicacid）抗菌活性强于萘啶酸，口服吸收少，不良反应较萘啶酸少，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。第三代：诺氟沙星（norfloxacin）

1979年合成。国内已生产诺氟沙星，尚有氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星等。本代药物的分子中均有氟原子。通称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。第四代喹诺酮类与前三代药物相比，在保持原有的抗革兰阴性菌的活性基础上增强了抗厌氧菌活性，加强了抗革兰阳性菌活性，不良反应更小，但价格较贵。如加替沙星与莫西沙星。一、化学结构与性质1.结构吡啶酮酸并联苯环、吡啶环或嘧啶环等芳香环组成的化合物萘啶羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类喹啉羧酸类、噌林羧酸类母核结构2、性质2.1.两性化合物

3位羧基——酸性氮原子（母核1位）——碱性2.2.溶解性两性化合物，酸水碱水都能溶2.3.UV：分子结构中的共轭系统2.4.旋光性：左氧氟沙星2.5.分解反应：遇光照可分解，产生光毒性光毒性发生率<0.1%，但在使用时也应引起注意，在接受本品治疗时应避免阳光曝晒和人工紫外线。光毒性反应的发生率与给药剂量相关而与患者年龄无关，因此临床上在使用时应严格掌握剂量，避免超量使用

2.6.与金属离子反应：

3-羧基、4-酮羰基结构与金属离子如钙、镁、铁、锌螯合，降低药效×二、鉴别试验1.叔胺化合物与丙二酸在醋酐中共热发生颜色变化ChP2010用于对诺氟沙星制剂鉴别2.光谱及色谱法共轭结构——UV、TLC、HPLC三.特殊杂质检查来源：生产中带入的杂质

降解产物氧氟沙星中有关物质采用C18柱，流动相梯度洗脱，紫外检测的方法。左氧氟沙星中右氧氟沙星的检查采用配合交换手性流动相法测定在液相色谱中对组分复杂的样品采用梯度洗脱的方法。即在同一个分析周期中，按一定程序不断改变流动相的浓度配比，从而可以使一个复杂样品中的性质差异较大的组分能按各自适宜的容量因子k达到良好的分离目的。等度流动相：100%乙腈梯度0-5

min，乙腈由70%上升到90%，5-10

min乙腈由90%上升到100%，10-18min，乙腈100%

梯度洗脱的优点：1.缩短分析周期；2.提高分离能力；3.峰型得到改善，很少拖尾；4.增加灵敏度。但有时引起基线漂移。手性分离三点作用模型

相互作用强，保留长，后出峰相互作用弱，保留短，先出峰基体(S)-选择子(R)-溶质②③①基体(S)-溶质(S)-选择子①②手性色谱可以通过两种方式进行：手性固定相法手性流动相法手性流动相法：在流动相中加入手性试剂，使其与手性药物发生反应生成一对非对映异构体复合物，而此复合物与固定相结合性质不同而分离

在液相色谱流动相中加入手性添加剂（CA），CA与对映体溶质通过静电引力和氢键等非共价键结合方式，形成可逆的不同稳定性的非对映体配合物，在非手性分离器中实现对映异构体的分离。手性固定相具有很强的特征性，一个固定相往往只能拆分一类或几类对映体。研制新的手性固定相，解决不同类型手性化合物的分离是手性色谱发展的前沿领域。过去100年：拆分约7000种手性化合物手性色谱：已拆分近万种手性化合物液相色谱中的手性固定相已研制100多种★四、含量测定ChP

：1.非水溶液滴定法：常用碱量法

碱量法：醋酐-冰醋酸；高氯酸酸量法：二甲基甲酰胺：甲醇钠2.UV：有共轭结构，有紫外吸收3.HPLC：离子对、离子抑制色谱第二节磺胺类药物

1932年德国化学家格哈德·多马克经过试验证明一种名为百浪多息（Prontosil）的染料对于治疗溶血性链球菌感染有很强的功效。1939年多马克因为百浪多息的开发而获得诺贝尔生理学和医学奖。进一步研究发现实际上是这种染料在体内转化得到有生理活性的对氨基苯磺酰胺。据统计，1945年时已合成的磺胺类药物就有超过5400种。磺胺类是合成的抑菌药，抗菌谱广，对大多数革兰氏阳性和许多革兰氏阴性细菌有效。对立克次体不但无效，反能促进其繁殖。磺胺类通过竞争性抑制叶酸代谢循环中的对氨基苯甲酸而抑制细菌增殖。细菌对各种磺胺类药物的敏感性都相同，对一种磺胺类耐药意味着对所有的磺胺类药物耐药。由于磺胺药在尿液中的溶解度很小，药物容易在肾小管、肾盂、输尿管、膀胱等处形成结晶，为了增加其溶解度，最好的办法是尽可能地多饮水，从而通过增加尿量来降低尿中药物的浓度为了防止长期服用磺胺可能造成的结石，同时服用碳酸氢钠（小苏打片）也是不错的办法。加用碳酸氢钠，不仅可以碱化尿液，加强磺胺的疗效，还可以防止长期服用磺胺可能发生的尿中磺胺药物结晶。甲氧苄啶:为广谱抗菌药，抗菌谱与磺胺药类似，有抑制二氢叶酸还原酶的作用，但细菌较易产生耐药性，很少单独使用。磺胺药则抑制二氢叶酸合成酶。两者合用，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用大幅度提高（可增效数倍至数十倍）。根据临床使用情况，可分为三类：①肠道易吸收的磺胺药。主要用于全身感染，如败血症、尿路感染、伤寒、骨髓炎等。如磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异噁唑（SMZ）②肠道难吸收的磺胺药。能在肠道保持较高的药物浓度。主要用于肠道感染如菌痢、肠炎等，如酞磺胺噻唑（PST）。③外用磺胺药。主要用于灼伤感染、化脓性创面感杂、眼科疾病等，如磺胺嘧啶银盐（SD-Ag）。一、化学结构与性质1.化学结构41以对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）为基本结构的衍生物对位上的游离氨基是抗菌活性部分，若被取代必须在体内分解后重新释出氨基，才能恢复活性。磺酰胺基上的氢，可被不同杂环取代，形成不同种类的磺胺药，具有效价高、毒性小、抗菌谱广、口服易吸收等优点。2.理化性质2.1物理性质：性状、熔融变色2.2特殊结构的化学性质：①芳伯胺基

②磺酰胺基

碱性重氮化-偶合反应酸性（小）氢离子可被金属离子取代，生成沉淀③苯环的反应：酸性条件下易卤代④N1和N4取代基反应

N1取代基为含氮杂环时生物碱沉淀反应溴代二.鉴别反应1.金属离子的取代反应磺胺类药物+碱（NaOH）——钠盐铜、银、钴