中医药研究与网络药理学的关系探讨

中医药研究与网络药理学的关系探讨

中医药几千年来一直是一门独特的科学内涵，而传统概念所表达的中医理论的科学内隐很难理解和接受现代社会。在继承发扬中医药优势特色基础上,充分利用现代科学技术,解读中医药的现代内涵,成为迫在眉睫的需求。在中医药领域引入自然科学的新技术与新方法,是中医药创新的主要途径。近年来,中医药现代研究成果不少,却与研究目标仍有较大的差距,特别是中医药新药的研究面临着衰退和低谷。在此情况下,网络药理学(networkpharmacology)应运而生,成为药物研究领域使用的一种研究方法,且逐渐应用到中医药的研究领域。1从单一靶点到网络生物网络药理学是基于系统生物学的理论,对生物系统的网络分析,选取特定信号节点进行多靶点药物分子设计的新学科。正是在系统生物学和多向药理学快速发展的基础上提出的药物设计新方法和新策略,将生物学网络与药物作用网络整合,分析药物在网络中与节点或网络模块的关系,由寻找单一靶点转向综合网络分析,就形成了网络药理学。网络药理学总结了药物分子-药物靶-疾病三者之间的关系,被认为是下一代药物开发的模式。基因组学、蛋白组学、系统生物学和网络药理学代表了现代生物医药研究的哲学理念与研究模式,由以往通过单一靶点、单因素观察的研究模式,发展为在“疾病-基因-靶点-药物”网络的基础上,从多维视角来理解疾病的分子基础,与以往生物医药研究的哲学理念与研究模式相比发生了革命性的转变。各个新兴学科的研究内容、手段与应用比较,见表1。2研究问题的提出在现代医学、药学不断进步的冲击和影响下,中医药的现代研究也引起了学者们的广泛重视,是当前医药学界的热点与重点研究领域。中药是携带中医传统理论信息的载体,也是现代科技最易介入的物质实体,当今社会生命科学、信息科学迅速发展,利用现代先进科学技术,对中医药进行研究,使传承与创新结合,将赋予中医药全新的科学内涵。因此,中医药并没有理由墨守成规,需借助功能基因组学、蛋白组学、系统生物学和网络药理学等现代科学的手段,阐明其细胞和分子机制,实现中医药的现代化和国际化。虽然中医药与网络药理学各具特性,但两者之间也存在着一定的共性。中医药方面在数千年临床实践中对疾病,特别是对防治复杂疾病方面积累起了丰富的经验,这是值得网络药理学进行分析和借鉴的。网络药理学的提出是药物研究的重大变革,从新的角度认识药物作用机制,以新的策略发现新药提供新的思想、理论及方法,这为中医药的研究带来了新的机遇和挑战,也为中医药的现代化指明了方向,在医药研究领域产生了深远影响。为了更好地解读中医药研究与网络药理学的关系,综合分析了中药药理学、毒理学、中药饮片与网络药理学的关系,见表2。建立网络中药药理学、网络毒理学、网络中药饮片,成为现代中医药研究的新策略。复杂网络构建及分析技术的快速发展为网络药理学的诞生奠定了基础。建立网络中药药理学、毒理学、中药饮片,为开展中药研究提供了新的手段,同时也加速了新药研发的进程,不仅为提高中药的安全性和合理用药提供技术支持,也必将推进中药现代化的进程,必将对复杂疾病的诊治带来重大突破。3网络法理学与传统药学的比较在过去的药物研发模式中,主要遵循“一个药物、一个基因、一种疾病”的模式,这是过去10a里导致60%的新药在临床试验中失败的主要原因。实际上,临床上的多种慢性病如肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等都是多基因、多因素作用的疾病,仅根据单一作用靶点难以达到良好的治疗效果。以肿瘤的发生为例:形成1cm3的实体瘤需要10a时间,经过6大步骤:克服凋亡、抑制衰老(无限增殖)、分泌自我增殖信号、对生长信号不敏感、血管新生和侵袭,其中有大量的基因和蛋白参与作用。网络药理学是在理解“疾病-靶点-药物”相互作用的网络基础上,通过网络分析来观察药物对疾病网络的干预和影响,分析药物对此网络中不同节点的作用,从而更好的理解药物的有效性与潜在毒性。基于网络药理学形成药物分子设计的新模式,成为发展创新药物的重要途径。但是,与传统药理研究方法相比,网络药理学具有一定的优势和不足,表3。与传统药理学的最大区别在于,网络药理学是从系统生物学和生物网络平衡的角度阐释疾病发生发展的过程、从改善或恢复生物网络平衡的整体观角度来认识药物与机体的相互作用,并指导发现新药。网络药理学的内容涉及系统生物学、网络生物学分析,基因的连接性和冗余度以及基因的多效性。网络药理学紧紧围绕其研究内容来揭示药物的有效性、毒性和代谢特性,是建立在高通量组学数据分析、计算机虚拟计算以及网络数据库检索基础上的生物信息网络构建及网络拓扑结构分析策略和技术基础上的科学思想和研究策略,网络药理学超越了单靶点思想的束缚,从多靶点的研究策略出发,提供了新药发现的一种新策略,以提高药物的临床疗效,降低其不良反应。基于网络分析为基础的分析方法特别适合于复杂生物系统间相互作用关系的挖掘研究,为中医药作用机制提供了一个全新的视角和解决方案。同时使以“一个药物,一个靶标,一种疾病”为主导的传统新药研发理念产生了革命性转变,对认识中医药及发现中医药的理念、策略和方法具有重要的意义。目前,网络药理学已逐步取代了以往单一“基因-疾病-药物”的传统新药研发思想,成为新药研发理论方法的一个研究热点,并且受到中医药学者的高度关注,积极探索网络药理学的技术和方法并应用到中医药研究中。有研究以复方丹参方为载体,运用网络药理学方法,通过复方丹参方多成分-基因-心血管疾病网络,探讨复方丹参方9个活性成分与心血管相关疾病及相关基因的网状关联,研究方剂多成分、多靶点与多种疾病间复杂网状关系,为研究中医药开辟了新的道路,提供了新的思路和策略。吴钉红等采用分子对接和计算机网络药理学方法,快速筛选清热中药中治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的活性成分,并构建清热中药治疗冠心病的药物-靶标-疾病网络,来揭示清热中药治疗冠心病的有效成分与相关靶标相互作用的分子机制。基于疾病网络的网络药理学为认识或阐明疾病,尤其是复杂疾病发病机制提供了全新的视角,有报道开展基于网络药理学思路的阿尔茨海默病(AD)防治药物的靶标研究,并探讨网络药理学理论在AD等复杂疾病发病机制及治疗靶标研究中的潜在应用价值和意义。4中药研究发展的现实意义及制约因素作为药理学新兴分支学科的网络药理学,其揭示的是比现代的分子药理学更复杂的药理学规律,代表了现代生物医药研究的哲学理念与研究模式。中药蕴藏着巨大的新药创制资源,是未来多靶点药物发现的源泉,并为西医学尚无药可用的疾病提供了大量的新药物。网络药理学的研究策略符合中医药学对疾病本质的认识。中医药网络药理学的研究需要借鉴网络药理学的技术和手段,同时又需要注重中医药本身的特点。网络药理学用于中医药研究,有利于辨识中药的有效成分及阐释中药的作用机制;有利于阐释中药的“组效关系”及其方剂配伍规律;有利于为组分中药的研究发展提供理论依据,有助于中药新药的研究开发;有助于把握住中医药宏观走势与西医西药微观走势的互补性,促进中西医药的融合,从而提高药物研发的成功率,减少研发的风险和成本,为中医药现代化的研究发展指明方向。中药所含成分大多复杂,往往是在中医理论的指导下通过定量的配伍发挥作用的。网络药理学的研究却需要明确的成分即生物学靶标,通过分析靶标基因在网络中的特性来构建靶标识别分类器。药物分子均是以特定的立体结构在生物体内与相应的靶点蛋白产生相互作用。现已经评价的小分子化合物及其作用靶点数量有限,不能揭示其完整的药理作用;网络药理学所依据的现有数据库和已有实验数据构成的网络模型也并不能够反映全部,存在不同程度的局限性。且网络药理学没有定量的概念,并缺少药物间相互作用的内容,缺少动物状态和效应的关系,从这些方面来说,网络药理学与传统的中医理论是相违背的,这就需要提出一种新的变通思路。网络药理学研究方法作为中医药研