关木通的研究与临床应用

关木通的研究与临床应用

关木通是马手柑科植物的东北马手柑。它主要产于中国东北。它是一种临床常用的中药，具有清心火、大便、经络下乳房等功效。临床上用于口舌生疮、心烦尿赤、水肿、热淋涩痛、湿热痹痛等症,是临床常用中药。含马兜铃酸类中药引起马兜铃酸肾毒性问题近年来备受国内外医药界关注。笔者根据自身对关木通的研究经验对此进行综述,希望医药界对关木通的研究和临床应用持理性态度,以充分发挥其医药价值。1关木通和传统药材关木通,清代以前本草未见记载。清《通化县志略》称之为木通,具“茎有细孔,两头皆通”之性状。正如清末民初医家张锡纯所述:“为藤蔓之梗,其全体玲珑通彻,故能贯穿经络,通利九窍。”与传统木通描述一致,然而“其味实甚苦”,道出关木通与其他品种区别的一个重要特点。关木通以其来自关东而名之,为东北地区所习用,清代逐渐传至关内。20世纪40年代,沐绍良译日本人石户谷勉所著《中国北部之药草》收载了关木通。20世纪50年代有人指出:我国商品木通主要是马兜铃科关木通。而我国历代本草所载木通科木通却很少做为木通用药。关木通以其充足的药源逐渐占领药材市场。20世纪70年代,《中药大辞典》也认为:目前所用木通药材,主要有关木通、川木通、淮通和白木通四类,其中使用最广泛的是关木通。其余三种用量较少或只在局部地区使用,而传统用品木通科木通很少见用。《中华人民共和国药典》1963年版收载川木通为毛茛科山木通,木通为木通科木通,关木通为马兜铃科关木通三种。1977年版《中华人民共和国药典》未收载木通科木通,市场销售及使用最广泛的关木通事实上已取代用药主流。1990年版《中华人民共和国药典》所收载传统方药龙胆泻肝丸等处方中,将原方木通改为关木通。随之教科书及方剂大全等文献,凡用木通处均改为关木通。关木通便替代了传统木通药材。我国20世纪60年代已发现关木通的肾毒性,20世纪90年代以后有更多报道指出,关木通所含马兜铃酸等成分有致急性肾小管坏死的毒性。造成不良反应与用量过大、疗程过长有直接关系。值得注意的是,1963年版《中华人民共和国药典》关木通用量为1.5~4.5g(五分至一钱五分),而川木通为3~9g(一至三钱),木通为3~6g(一至二钱)。1985年版《中华人民共和国药典》中关木通与川木通用量均为3~6g。显然忽略了剂量差别。由于严重的不良反应,国家食品药品监督管理局2003年4月取消了关木通的用药标准,2000年版《中华人民共和国药典》及2002年增补版重新收载木通科木通包括木通Akebiaquinata、三叶木通A·trifoliata和白木通A·trifoliatavar·australis,2005年版《中华人民共和国药典》收载的龙胆泻肝丸已将组方中的关木通替换为木通(木通科)。至此木通科木通为传统木通药材正品的地位又重新被肯定,而关木通则被禁用。2马中心酸、倍半醇成酯类化合物丁林生等先后对关木通的茎藤、茎皮等部位进行了研究,在茎藤部位分得β-谷甾醇、木兰花碱、豆甾烷-3,6二酮、6-羟基-豆甾-4-烯-3-酮、二十八酸甘油单酯、马兜铃苷、马兜铃酸Ι、胡萝卜苷、马兜铃酸Ⅱ、马兜铃酸Ⅳ、对羟基桂皮酸、马兜铃酸Ⅳa、马兜铃酸Ⅲa和一种新的化合物,该化合物经光谱鉴定为3,4-二甲氧基-10-硝基菲-1-羧酸甲酯。从茎皮中鉴定了一个马兜铃酸与倍半萜醇成酯的新化合物,命名为马兜铃酸萜酯I。王瑛等首次从关木通的乙酸乙酯和甲醇提取物中分离出7个马兜铃菲类化合物类化合物,为8-O-4′-新木脂素:1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(E)-丙烯-3-醇]-苯氧基}-丙烷-1,3-二醇(赤式)(1),1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-{2,6-二甲氧基-4-[1-(E)-丙烯-3-醇]-苯氧基}-丙烷-1,3二醇(赤式)(2);6-O-(E)-对羟基桂皮酰基-葡萄糖(3);6-O-(E)-阿魏酰基-葡萄糖(4);6-O-(E)-对羟基桂皮酰基-乙基-葡萄糖苷(5);6-O-(Z)-对羟基桂皮酰基-乙基-2葡萄糖苷(6);3-O-(E)-对羟基桂皮酰基-葡萄糖(7)。化合物1~7均是首次从马兜铃属植物中得到,其中1,5,6为新的天然产物,王瑛等同时考察了这些化合物清除羟基自由基和DPPH自由基的活性,发现化合物3~7均具有清除羟基自由基的能力,化合物4具有清除DPPH自由基的能力。3关木通药理学研究及临床应用3.1疗效判定标准利尿、祛痰、扩张支气管、强心、降血压、抗心律失常、扩张冠状动脉、镇静、催眠、促递质释放,以及抗菌、抑制肿瘤、抗变态反应、抗炎、解热镇痛。马兜铃酸、马兜铃内酰胺Ia对P-388淋巴细胞白血病和NSCLCN6肺癌细胞有细胞毒作用,并有一定的抗菌作用。马兜铃内酰胺Ⅱ对3种人体癌细胞均表现出显著的细胞毒活性。从关木通中提取的马兜铃苷,能抑制小鼠癌变乳腺细胞的生长,而对正常乳腺细胞的生长无影响。3.2临床药效学方面马兜铃酸的肾毒性限制了含马兜铃酸类药物的使用。正因为其肾毒性,关木通多配伍使用,很少单方应用,如导赤散、龙胆泻肝丸等。关木通在临床药效学中的价值肯定,无论是中药还是西药都存在不良反应问题。不能因噎废食。从目前大多数临床病例报告可看出,含马兜铃酸药物引起的肾损害是由于大剂量或长期使用所致。因而在关木通乃至马兜铃属植物的使用中应该严格掌握使用剂量、用药时间和适应证,尽量避免或减少毒性反应。4马兜底铃酸aa-的肾损害作用早期研究发现马兜铃酸类物质具有抗肿瘤活性和增强机体白细胞吞噬作用。随着研究的深入,人们又发现马兜铃酸类物质具有较强的致突变和致癌作用,临床上发现大量和长期服用含马兜铃酸的药物可引起肾衰竭,被称为“中草药肾病”(ChineseHerbNephropathy,CHN)。马兜铃酸的不良反应临床表现为急性肾小管坏死或慢性肾小管间质性肾炎,易发展成慢性肾衰竭。马兜铃酸属硝基菲羧酸,主要含马兜铃酸Ⅰ(AA-Ⅰ)和马兜铃酸Ⅱ(AA-Ⅱ)。口服马兜铃酸Ⅰ和Ⅱ后,体内主要代谢为马兜铃内酰胺Ⅰ(AL-Ⅰ)和马兜铃内酰胺Ⅱ(AL-Ⅱ)。由于AA-Ⅰ在马兜铃酸成分中含量较高,并确有直接肾毒性作用,故目前一般认为AA-Ⅰ可能是导致肾损害的主要毒性成分,并采用皮下或腹膜内注射AA-Ⅰ的方法模拟出类似AAN的肾脏病理模型。据报道,人口服AA或给动物灌胃后尿中均可测到AL-Ⅰ。李彪等以人类近端肾小管上皮细胞系HK22细胞为研究对象,证实了外源性AL-Ⅰ与AA-Ⅰ同样具有直接细胞损害作用,其作用具有浓度依赖性,在同等浓度情况下,AL-Ⅰ的致细胞损伤作用较AA-Ⅰ更强,为确认AL-Ⅰ的致肾损伤毒性作用提供了直接证据。大量研究表明,马兜铃酸具有肾毒性、消化道毒性、致癌性、基因毒性和致突变性。文献报道,马兜铃酸肾损害机制如下:①马兜铃酸引起上皮细胞分化为肌成纤维细胞;②肾小管上皮细胞坏死和凋亡;③存在可诱导DNA发生突变的物质马兜铃酸DNA加成物;④血清素增高;⑤具有胞质毒特性;⑥肾组织缺血;⑦间质成纤维细胞活性增加或增生;⑧其他如近端肾小管刷状缘内中性多肽内切酶含量降低与肾间质纤维化有关等。吴建红等以体外培养的人类肾小管近端上皮细胞系(HK22)为研究对象,用低、中、高剂量关木通对家兔灌胃给药后,制备不同浓度含药血清,分别作用于人肾小管上皮细胞,并与空白血清比较,采用流式细胞仪检测细胞增殖周期的变化。证实关木通的肾毒性机制与细胞周期阻滞有一定关系。5关木通的抗毒效果研究5.1关木通的刑罚性研究含马兜铃酸的中药是否能利用这一传统的方法来解决其减毒增效问题,医药界学者也做了研究。王智民等为评价关木通生品及其制品是否具有利尿作用和其安全性,对二者进行药效学、急性毒性和长期毒性比较。采用正常大鼠水负荷的动物模型,观察关木通生品、制品水煎剂的一次性给药和连续3d,每天1次给药的利尿作用。关木通生品水煎剂的LD50为50.32g·kg-1,关木通制品的LD50为226.62g·kg-1。经过本研究初步拟定的炮制工艺炮制后的关木通制品,对肾脏的毒性明显低于同等剂量关木通生品。炮制可以达到减毒目的。王智民等提出关木通可采用碱制和醋制等炮制工艺来解决其减毒增效问题,以马兜铃酸A为指标,关木通通过炮制后在实验室小试炮制中,毒性成分去除率>90%,10批中试炮制,毒性成分去除率>80%,使马兜铃酸A的含量降低到0.35~0.60mg·g-1。此方法能够选择性去除关木通中绝大部分毒性成分,达到去毒目的。5.2关木通配伍对药物配伍的影响中药的应用以复方配伍为特色,按照中药相畏相杀的配伍原则来降低毒性。丁英钧等发现导赤散组大鼠肾功能的相关指标与肾组织形态学明显好于关木通组,而且马兜铃酸含量明显低于单味药关木通40%~60%。张岩等在进行寻找同关木通配伍后能使其中马兜铃酸A含量显著降低的中药及其最佳配比时,经与筛选药物配伍后,发现当归、丹皮、生地、熟地、大黄可显著降低关木通中马兜铃酸A含量,其中当归与关木通质量比为1:1,生地与其质量比为0.15:1,丹皮与其质量比为1:1时为最佳配比。聂大红等通过研究关木通配伍甘草的肾毒性,显示可减轻或抑制其肾毒性。王会玲等探讨甘草酸对马兜铃酸肾损害的保护作用,显示大剂量甘草酸可减轻AA的细胞毒作用,明显改善AA对肾小管上皮细胞增殖的抑制作用,改善细胞超微结构。顾健等研究证明