基于多元统计分析的附子方剂抑减毒性研究

基于多元统计分析的附子方剂抑减毒性研究

附子记载在《神农本草经》中，并被列为以下几类。它的性刚烈快速地向上倾斜，克服内外，补充火焰，支持太阳，加热和阅读所有经络。这是治疗阳虚证、寒凝痛证的重要药物，尤其是对治疗阳虚证和重证的影响。由于其毒性高，因此被称为“百药之王”。如何通过合理配伍,以最低的毒性,最大限度地发挥其特长,有重要的临床意义。古今医家在临床实践中对附子的减毒控毒积累了丰富的经验,广泛体现于附子在方剂中的配伍应用,所谓“用药有利有弊,用方有利无弊”。笔者基于附子在古今方剂组成中的统计分析,探索其配伍减毒的合理性与规律性,揭示其减毒控毒的机理,为更有效地指导临床合理应用附子等有毒中药及其中成药的新药研制提供依据。1数据和方法1.1创建中草药古代统一文献分析数据库方剂数据信息来源以《中医方剂大辞典》(彭怀仁主编,人民卫生出版社,1997年7月第1版)为数据收集源,创建有毒中药古代文献方药数据库与数据分析系统。1.2增效的配伍规律从《中医方剂大辞典》中以附子为搜索词收集所有含有附子的方剂,集得方剂5624首。基于研究附子减毒增效的配伍规律这一目的,按以下标准进行方剂筛选:(1)选择内服方,排除外用诸方;(2)选择原方组成中含附子者,排除加减、备考中含附子诸方;(3)排除无剂量及转引诸方(系同名异方者);(4)为避免因素过多造成分析复杂,选择药味少于12味(含12味)的附子方剂。按上述标准最终集得方剂3188首。1.3配伍药物的总体分布情况构建附子方药数据库分析平台,应用频数分析观察附子配伍药物的总体分布情况;运用SAS8.1统计软件,选用多元统计方法中的因子分析并附加因子旋转语句,统计分析附子与各药物(组)之间的相互配伍关系。2结果2.1药物与附子配伍比例参与统计分析的3188首含附子方剂中,涉药524味,各类药物与附子配伍所占比例居前20位及单味药与附子配伍所占比例居前60位者见表1、表2。2.2附加因子聚合酶运用SAS8.1统计软件,选用因子分析方法并附加因子旋转语句进行统计分析,共得到81个公因子,以每味药得分必须大于0.4为标准,将每个公因子及所含药物列表如下(见表3)。3相关变量的关系因子分析是研究从变量群中提取共性因子的统计技术,它可在许多变量中找出隐藏的具有代表性的因子。将相同本质的变量归入一个因子,可减少变量的数目,还可检验变量间关系的假设。根据以上数据统计结果,从中药性能的角度,以承制为纲,对频数分析和因子分析所揭示的附子配伍药组,结合历代本草、方论中有关附子配伍的阐述,对附子的减毒配伍规律探析如下。3.1附子与栀子、木通、药物配伍寒热者,阴阳之化也,以寒制热是中医阴阳对立制约理论指导药物配伍的重要原则。附子辛热燥烈,易伤阴劫液,配以寒凉降泄之品,寒凉以制燥烈之偏,降泄以导热毒外出,可达减毒之效。因子分析提示常与附子配伍的寒凉降泄之品,Factor18附子与芒硝、葶苈子、大黄,Factor74附子与栀子,Factor81附子与木通等。名方《伤寒论》大黄附子汤、《千金要方》温脾汤以附子伍大黄治里寒冷积,《伤寒论》附子泻心汤配大黄、黄芩、黄连治心下痞,《圣惠方》木通丸以附子配伍木通、葶苈子、大黄、芒硝治疗留饮宿食、寒热烦满,《苏沈良方》栀子汤用附子与栀子相伍治胸痹切痛等,均以附子与寒凉药相配,尽寓寒温互制以减附子毒性之义。《慎斋医书》指出:“以寒热监制者,是用之而又畏之也。”《得配本草》载黄连可解附子之毒。现代研究表明,附子与大黄合用,大黄所含鞣质与附子之主要有毒物质乌头碱结合,生成不为肠道吸收的鞣酸乌头碱盐,从而使其毒性降低。众所周知,附子对于风湿痹痛止痛效果颇佳,但附子辛热纯阳,过用则耗伤心血,动及心阳,火移小肠可引起小便短赤涩痛,甚至尿血。若配小量苦寒之木通,既可防附子辛热燥烈之偏,又可导药毒下泄,附子配木通可降低附子的毒性。3.2甘草及甘草配伍甘草甘味药具有缓急、缓和的作用,可调和药性,缓急解毒。附子燥热峻猛毒烈,配伍甘润之品如甘草、蜂蜜、黑大豆等,可收和药缓急制毒之效。正如《景岳全书·本草正》所云:“甘草味至甘,得中和之性,有调补之功,故毒药得之解其毒”,“附子之性急,得甘草而后缓;附子之性毒,得甘草而后解。”《神农本草经》谓蜂蜜能“解毒……和百药”,《本草纲目》言其“甘而和平,故能解毒;柔而濡泽,故能润燥;缓可以去急”,《本草备要》谓其“甘缓可以去急……和百药,与甘草同功”。《本草经集注》载“乌头、天雄、附子毒,用大豆汁……解之”。频数分析显示,附子与甘草的配伍频率为29.52%,仅次于与肉桂、干姜的配伍频率;因子分析Factor4及Factor73显示甘草及黑豆与附子的配伍贡献大。《伤寒论》、《金匮要略》及常用附子与甘草相伍,如四逆汤、甘草附子汤、附子粳米汤等;《肘后方》霹雳散用炮附子1枚研末,蜜水调服等。据报道,附子用量15~20g,用药30~45d以上常可导致肾损害,服用甘草则可保护和改善肾功能,从而减低附子的肾损害作用。甘草对四逆汤中3种毒性生物碱(乌头碱、中乌头碱、次乌头碱)含量均有较大影响,乌头碱含量随甘草剂量增加而减少,二者呈高度负相关,说明甘草在四逆汤中对附子解毒确有举足轻重的作用。白蜜中含有的某些氨基酸,能和毒性成分乌头碱结合成盐,易溶于水,既能提高疗效,又能减低毒性。3.3在正肾上兼顾“刚、硬”附加补血附子通行十二经脉,善扶五脏之阳,为通脉止痛,助阳散寒之良药。但其性燥烈辛热,用之不当,每能耗散阴津,产生流弊,不仅于病无益,反使正气愈伤,病情愈为复杂,所谓“寒病未已,热病复起”。对素体阴津不足或津血已伤之患者,尤须慎重。配以地黄、山药、白芍药、阿胶等甘润阴柔之品,则可纠弊防偏。正如《济生方》曰:“前贤之书,有单服附子之戒者,正虑其肾恶燥也。既欲用一刚剂专而易效,须当用一柔剂以制其刚,庶几刚柔相济,不特取效之速,亦可使无后患。”《景岳全书》亦云:“气味之刚柔,柔者纯而缓,刚者躁而急,纯者可和,躁者可劫,非刚不足以去暴,非柔不足以济刚。”因子分析提示常与附子配伍贡献大的阴柔之品,如Factor21枸杞子、山药、熟地黄,Factor29竹沥、生地黄,Factor44麦冬,Factor76天冬等。如《金匮要略》肾气丸之配干地黄、山药,既无“壮火食气”之虞,更有阴生阳长之妙。治阳虚失血之黄土汤附子配生地黄、阿胶,则无刚燥动血、耗血之弊。吴瑭《温病条辨》谓:“此方则以刚药健脾而渗湿,柔药保肝肾之阴,而补丧失之血,刚柔相济。”《伤寒论》治阳虚水泛之真武汤、阳虚寒湿之附子汤等,均以附子配芍药,既能温阳化湿,又无燥热伤阴之害。再如《宣明论方》治舌强不能言、足废不能用之肾虚瘖痱证的地黄饮子,以附子合熟地黄、麦冬、石斛等。现代临床用附子治疗心衰及房室传导阻滞证属阳微阴弱者,伍用生地黄可削减附子之毒性。3.4光明金三公之成果:生证配伍,分合而治“行”、“守”是药物或方剂的作用性能。“行”是行窜、走散之意;“守”是固守、守中之意。附子走而不守,行而不止,过于燥烈走散是其“毒性”,配伍性“守”之品,以守约行,相畏相制,可控其辛烈之偏及毒性。附子与干姜虽均属辛热,其行守之性却异,《汤液本草》谓:“附子入手少阳三焦、命门之剂,浮中沉,无所不至,味辛大热,为阳中之阳,故行而不止,非若干姜止而不行也。”《本草求真》曰:“干姜大热无毒,守而不走,凡胃中虚冷,元阳欲绝,合以附子同投,则能回阳立效。”附子善走,过于发散;干姜偏于守中,守而不走,以干姜之“守”抑制附子之过“行”,可减附子之毒,使二者更好地发挥回阳救逆、温里散寒之效,故《本草蒙筌》谓其毒“制须干姜”。频数分析显示,附子与干姜的配伍频率高达31.05%,仅次于与肉桂配伍;因子分析Factor68亦显示炮姜与附子的配伍贡献大。仲景用附子回阳、散寒、镇痛,大都与干姜配伍,其运用附子的32方中有10方与干姜配伍,如四逆汤、四逆加人参汤、白通汤、通脉四逆汤、乌梅丸、干姜附子汤、茯苓四逆汤等,其中生附子每与干姜同用,除二药相伍能协同增效,亦取其相畏相制之妙义。研究表明,干姜有类似甘草解附子毒的作用,干姜与附子同煎,可降低3种毒性生物碱含量而有解毒作用,甘草与干姜的交互作用对降解附子之毒更为有效。3.5因子分析结果附子辛热走散,固然可以温阳逐寒,但因其刚燥辛烈,若迳情直往,或反复使用,每易耗散正气,使机体耐毒排毒能力减弱而更易中毒;而对元阳欲脱之证,迳用大辛大热,则有暴散虚阳之虞。配伍甘补扶弱之品如人参、黄芪、甘草等,可调正固本以制其毒。即《神农本草经集注》所谓“世方动用附子,皆须甘草或人参……相配者,正以制其毒故也”。因子分析显示的益气固本配伍药组Factor4人参、甘草、白术、茯苓与附子配伍的贡献率大,提示可奏调正抑毒之功。方如《伤寒论》四逆加人参汤、《济生续方》参附汤、《伤寒六书》回阳救急汤等。附子炮制后虽毒性大减,但镇痛作用亦减,故治风湿痹痛多用生附子,但剂量稍大即易出现心律失常、传导阻滞,且痹证常反复发作、缠绵难愈,若久用附子,每易耗伤正气,更不耐毒,配伍益气扶正之品,既可扶助正气,又可制其毒性,如治痹证名方《伤寒论》附子汤配人参、《圣济总录》之附子汤配黄芪等。研究发现,人参能增强机体对有害刺激的非特异性抵抗力,显著降低附子毒性,并能对抗附子加快心率和易引起心律失常的毒副作用。4病机以方法论治附子集效著毒剧于一身,减毒增效是其临床应用之首务。附子通过合理配伍,不但能够减毒增效,并可扩大治疗范围,而减毒之配伍,亦每具协同增效之功,这种配伍方法主要来源于临床实践的总结与不断创新。临证附子配伍应用时,必须以附子的功效为中心,以辨证论治为指导原则。附子减毒控毒之配伍规律可分而述之,但临证又可合而用之。因临床虽有纯阴纯阳之证,但更多的还是寒热错杂、虚实相间、表里同病的复杂证候,所以必