四逆散抗抑郁的机制研究进展

四逆散抗抑郁的机制研究进展

四个合作是张仲景“伤寒论”的第一个内容。它由柴胡、芍药、止肝气和烤甘草组成。具有平肝解郁、调和肝脾的功效。这是治疗肝气郁结综合征的祖方。本方配伍的独特规律及效用的优越性已为长年累月的临床实践所证实。与抗抑郁西药相比,四逆散能显著改善患者症状、维持药物作用时间、长期使用不易产生耐药性和严重毒副作用。本文综述四逆散抗抑郁的生化机制研究进展。1glu和hcy抑郁症是一类以显著而持久的心境低落状态为主要临床特征的情感性精神障碍。祖国医学将之归属于“郁证”范畴。慢性、低水平、长期的应激源是促进抑郁发生、加重的主要病因。其病机是应激引起机体神经-内分泌-免疫系统失衡:(1)应激引起下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活动亢进、血浆糖皮质激素(GC)浓度升高。海马是中枢GC受体含量最高的脑区,过高的GC水平导致GC受体过度激活,损伤海马,引起情志活动的异常。(2)应激可使海马兴奋性毒性氨基酸谷氨酸(Glu)含量增加,造成细胞外Glu堆积。Glu与细胞突触后膜N-甲的降低与Hcy水平有明显的负相关,大多数患者中维生素B6、B12也有所下降,而补充叶酸、维生素B6及维生素B12后,Hcy水平均有不同程度下降。在健康人群中亦发现血浆Hcy的浓度与维生素B12及叶酸的水平呈负相关。因此,在大多数血浆Hcy升高的人群中,最可能的原因为叶酸、维生素B6、B12的摄入不足。我们认为,定期对青中老年人进行体检,对血浆Hcy水平、叶酸及维生素B12水平进行检测,使血浆Hcy水平达标,对高血压病的防治有重大意义。参考文献中国高血压防治指南修订委员会.20D4年中国商血压防治指南[J].中华心血管杂志,2004,(32):1060.thepathogenesisofarteriosclerosis[J].AmJPathol,1969,56(1):111-128.Res,1999,27(1):38.基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)受体结合,促进Ca2+内流,使细胞内Ca2+增加,Ca2+与CaM偶联并结合于胞浆中相应的位点上激活NOS,催化NO的生成。升高的NO一方面抑制Glu的摄取,加重细胞外Glu堆积;另一方面促使环磷酸腺苷(cAMP)合成增多,进一步促进Glu的释放,从而溶解细胞骨架、分解某些蛋白质、改变某些基因的表达,导致神经元死亡。(3)“单胺假说”是首个抑郁症的神经生物化学理论,认为体内NE或5-HT相对或绝对不足是引起抑郁症发生的主要原因。GC高水平引起脑内单胺类神经功能失衡,5-HT能、NA能和DA能低下。(4)免疫细胞因子分泌失衡亦可引起GC升高。2递质及其功能四逆散对HPA轴具有整体调节作用;对应激中枢多种神经递质及其合成酶、神经肽、激素、环核苷酸系统以及即早基因Fos蛋白表达等有明显影响,表现出多层次、多靶点以及多环节的作用特点。作用的脑区涉及下丘脑、海马、杏仁核等。2.1血清同型半胱氨酸组四逆散有效部位能改善小鼠抑郁行为。其作用机制是:(1)升高额叶、纹状体、海马、下丘脑NE、DA、5-HT含荣嵘,张爱民,樊春红,等.血清同型半胱氨酸与冠心病患者及多项生化指标关系的分析[J].中国实验诊断学,2009,13(1):77-80.量;使NE/5-HT、DA/5-HT、NE/DA接近或恢复至正常水平,调节单胺能神经功能状态。(2)对抗慢性应激引起的大鼠海马与皮质5-HT1A受体mRNA表达降低,通过正向调节海马5-HT1ARmRNA基因表达,促进神经元再生,逆转HPA轴的功能亢进。2.2小鼠海马nmda的免疫组化研究四逆散具有多途径保护海马神经元的作用:(1)降低应激性抑郁症大鼠血清皮质酮含量;(2)降低海马高浓度Glu和天冬氨酸含量,防止兴奋性氨基酸的神经毒性作用;(3)降低海马NMDA受体通道开放概率,对抗此受体介导的高浓度Glu兴奋性毒性引起海马损伤的作用;(4)降低神经元内Ca2+浓度,增加脑源性神经营养因子及其受体TrkB蛋白表达,降低海马神经元凋亡率;(5)对皮质酮、Glu所致的细胞损伤具有保护作用,能明显升高PC12细胞(大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞)中cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和p-CREB的表达,提高磷酸化的转录因子CREB水平;(6)抑制海马神经元NOS的高表达,避免NO升高损害神经元。2.3逆散对脏器crhmrna表达的影响应激引起HPA轴功能亢进,表现为促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)以及皮质醇(CORT)的大量合成和分泌。实验表明,慢性心理应激大鼠下丘脑CRHmRNA表达增高,CRH合成和分泌增加,CRH作用于CRH受体,通过基因表达促进合成与释放GC,增强HPA轴的功能。四逆散可降低下丘脑CRHmRNA表达;降低下丘脑CRH及血中CORT、ACTH的含量,可有效调节心理应激状态下HPA轴的亢进状态。2.4血液循环作用HPA轴功能亢进激活免疫系统。Smith提出的“抑郁症的巨噬细胞理论”指出巨噬细胞因子的过度释放是造成抑郁的主要原因。巨噬细胞合成大量的白细胞介素(IL),血液循环中的IL-1β达到一定浓度时,可以激活HPA轴、提高GC的水平。动物实验显示,四逆散可降低IL-1βmRNA表达水平,从而降低IL-1β;升高主要免疫器官—胸腺及脾指数,说明四逆散可调节免疫功能。2.5慢性情绪应激大鼠脑出血cag含量的变化cAMP作为激素作用的第二信使,参与神经递质的信号传递,维持情绪的正常。慢性心理应激大鼠下丘脑cAMP含量增加。四逆散可降低下丘脑cAMP含量、减少c-fos蛋白的表达,说明四逆散可通过影响下丘脑环核苷酸系统参与对慢性应激反应的调控。3护海马神经元四逆散是治疗抑郁症疗效好且副作用少的药物。其作用机制主要是提高脑内单胺类神经递质含量;保护海马神经